【2021 ASH】亚盛医药Bcl-2选择性抑制剂APG-2575共两项研究进展入选，中国临床研究呈现CR

中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市2021年11月5日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先的生物医药企业 -- 亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司共有三个在研新药（奥雷巴替尼、APG-2575、APG-1252）的六项研究进展入选第63届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会口头报告和壁报展示。其中，公司细胞凋亡品种在研原创1类新药Bcl-2选择性抑制剂lisaftoclax（APG-2575）和Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂pelcitoclax（APG-1252）以壁报展示形式，分别公布了两项临床数据和一项临床前研究结果。

值得关注的是，APG-2575治疗血液肿瘤的多中心、开放标签I期单药研究的数据显示，APG-2575具有良好的耐受性，无任何肿瘤溶解综合征（TLS）发生。截止数据分析截点（2021年7月27日），在25例至少完成了一次肿瘤评估的患者中（共入组31例），有9例获得了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。接受200mg及以上剂量治疗的6例慢性淋巴细胞白血病（CLL）受试者均获益，为1例CR和5例PR。

亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示：“这是公司细胞凋亡重要品种APG-2575和APG-1252首次在ASH年会上亮相，也显示了国际血液学界对两项在研品种价值与临床优势的关注和认可。本次ASH年会上展示的良好数据让我们备受鼓舞，特别是APG-2575的壁报证明了其卓有潜力的疗效和安全性数据。APG-2575是首个在中国进入临床阶段、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂，我们将加速推进该品种在血液肿瘤方面的临床开发，期待能早日惠及中国乃至全球患者。”

每年一度的ASH年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，汇聚该领域最新、最前沿的研发进展。第63届ASH年会将于2021年12月11日至14日在美国亚特兰大以线下结合线上的形式举行。（奥雷巴替尼相关研究的详细信息参见同期发布的另一篇新闻稿）。

APG-2575入选2021 ASH年会的两项研究摘要如下：

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

新型BCL-2抑制剂lisaftoclax（APG-2575）治疗血液系统肿瘤（HMs）的安全性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）的I期临床研究

• 展示形式：壁报展示
• 摘要编号：3730
• 分会场：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III （慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学进展：壁报展示III）
• 报告时间：美国东部时间2021年12月13日，星期一，6：00 PM – 8：00 PM / 北京时间2021年12月14日，星期二，7：00 AM -9：00 AM
• 核心要点

• 这是一项在中国进行的多中心、开放性I期单药研究，旨在评估lisaftoclax治疗复发/难治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性（包括剂量限制毒性[DLT]和最大耐受剂量[MTD]）、疗效以及PK、PD。
• 截止2021年7月27日，本研究入组的31例受试者分别接受了lisaftoclax治疗，剂量水平从最低20mg至最高800mg，接受治疗的中位周期数为4个周期（1-14），共包括9例CLL/SLL、6例套细胞淋巴瘤（MCL）、3例边缘区淋巴瘤（MZL）、8例滤泡淋巴瘤、2例弥漫性大B细胞淋巴瘤、1例淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）、1例血管免疫母细胞性淋巴瘤（AITL）和1例蕈样霉菌病（MF）。无DLT发生，无实验室和临床TLS发生，未达MTD。II期推荐剂量（RP2D）为600mg。
• lisaftoclax的耐受性良好。28例受试者中观察到的治疗相关不良事件（TRAE）大多数为1-2级。常见TRAE（＞10%）包括血小板计数降低（34.4%）、贫血（28.1%）、中性粒细胞计数降低和白细胞数降低（均为21.9%）、高尿酸血症和腹泻（均为15.6%）、高磷血症和高甘油三酯血症（均为12.5%）。7例受试者发生了3-4级TRAE，包括血小板计数降低（18.8%）、中性粒细胞计数降低（12.5%）、白细胞数降低（9.4%）、贫血/6.3%）。1例受试者发生2项药物相关（严重不良事件）SAE，分别为贫血和血小板计数减少（均为3.1%）。
• 共有25例受试者至少完成了一次肿瘤评估，其中9例获得了CR或PR，中位起效时间为2个治疗周期。CLL/SLL获得最高缓解率（66.7%），接受200mg及其以上剂量lisaftoclax治疗的所有6例CLL受试者均获益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）获得PR。1例MF受试者在经过1个周期lisaftoclax治疗后，皮肤肿瘤包块表现出不同程度的缩小。100mg及其以上剂量组可观察到不同程度的淋巴细胞绝对值（ALC）下降。
• 初步PK结果显示lisaftoclax暴露量随着20mg至800mg剂量水平的增加而不断增高，平均半衰期为4-6小时。lisaftoclax作为BH3类似物能够快速触发CLL/SLL受试者血标本中BCL-2复合物变化，从而快速降低患者外周血ALC水平。
• 结论：lisaftoclax耐受性良好，每日口服剂量最高可达800mg。受试者接受每日剂量递增进行快速爬坡，无任何TLS发生。与venetoclax相比，亦未观察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax为R/R HMs患者提供了一项安全且有效地新的治疗选择。

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)单药或联合治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期临床研究

• 展示形式：壁报展示
• 摘要编号：1554
• 分会场：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学：壁报展示I）
• 报告时间：美国东部时间2021年12月11日，星期六；5：30 PM – 7：30 PM / 北京时间2021年12月12日，星期日，6：30 AM – 8：30 AM
• 核心要点：

• 这是一项全球多中心、开放性Ib期研究。该研究分为两个阶段，第一阶段为lisaftoclax单药，第二阶段为lisaftoclax联合阶段，研究主要目的是评估安全性和耐受性。
• 第一阶段采用标准的3+3爬坡设计，lisaftoclax单药每日口服，连续28天。起始剂量为200mg，然后400mg、600mg、800mg、1000mg，直到1200mg。为了降低TLS的风险，lisaftoclax采用更为便利的每日梯度剂量递增方式。
• 第二阶段为lisaftoclax联合利妥昔单抗或阿卡替尼的3+3爬坡设计的剂量递增，之后在RP2D上进行扩展。
• 截止2021年7月19日，71例患者完成入组（研究计划的入组总例数为144例）。

APG-1252入选2021 ASH年会的研究摘要如下：

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂pelcitoclax（APG-1252）的抗自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）活性

• 展示形式：壁报展示
• 摘要编号：2062
• 分会场：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴细胞和先天性或获得性免疫缺陷：壁报展示II）
• 报告时间：美国东部时间2021年12月12日，星期日；6：00 PM – 8：00 PM / 北京时间2021年12月13日，星期一；7：00 AM – 9：00 AM
• 核心要点：

• 这是一项旨在评估APG-1252在NK/TCL临床前模型中的潜在抗肿瘤作用的研究。基于细胞的抗增殖研究显示，APG-1252及其更有效的代谢物APG-1252-M1对过表达BCL-xL的NK/TCL细胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV阳性NK/TCL）细胞系中IC50分别为2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相应IC50分别为0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
• 机理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破坏了SNK-6细胞中BCL-XL与BAX或BAK的复合物，从而释放这些促凋亡蛋白，并通过切割PARP-1和caspase-3进一步激活下游凋亡途径。在SNK-6异种移植模型中，以每周两次65mg/kg或每周一次100mg/kg给药，APG-1252表现出显着的抗肿瘤作用，肿瘤生长速率（T/C%）为13.7%至30.7%。
• 此外，APG-1252与HDAC抑制剂西达本胺或DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和门冬酰胺酶）的化疗组合联用显示出协同效应。小鼠药代动力学评估显示APG-1252在血浆和肿瘤组织中具有较长半衰期，分别为127小时和25.2小时。重要的是，APG-1252给药后，肿瘤组织中APG-1252向APG-1252-M1的转化率比血浆中的转化率高16倍（22%对1.3%），提示APG-1252可降低血浆中APG-1252-M1引起的血小板毒性。

• 结论：无论是作为单一药物还是与HDAC抑制剂或化疗联合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗肿瘤作用。这些发现为进一步评估APG-1252作为NK/TCL的潜在治疗方案提供了证据。

关于Lisaftoclax（APG-2575）

APG-2575是亚盛医药在研的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。APG-2575是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂。

APG-2575已在美国、中国、澳大利亚、欧洲等全球多地开展包括治疗慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、乳腺癌在内的多种血液肿瘤和实体瘤的临床研究。APG-2575已有5个适应症相继获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，分别为华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和滤泡性淋巴瘤。

关于Pelcitoclax（APG-1252）

APG-1252是亚盛医药自主研发的新型Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂，可通过选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白修复细胞凋亡。在治疗EGFR突变型NSCLC的临床前动物实验中，APG-1252联合奥希替尼对于奥希替尼敏感或耐药模型均显示出协同作用。因此，APG-1252有可能为这部分患者提供新的治疗选择。

关于亚盛医药（6855.HK）

亚盛医药是一家立足中国、面向全球的处于临床开发阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。

亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球最前沿。公司已建立拥有8个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展40多项I/II期临床试验。公司先后承担多项国家科技重大专项，其中“重大新药创制”专项5项，包括1项“企业创新药物孵化基地”及4项“创新药物研发”，另外承担“重大传染病防治”专项1项。用于治疗耐药性慢性髓性白血病的核心品种奥雷巴替尼已在中国递交新药上市申请，并获纳入优先审评和突破性治疗品种。该品种还获得了美国FDA审评快速通道及孤儿药资格认定。截至目前，公司共有4个在研新药获得12项FDA孤儿药资格认定。

凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与UNITY、MD Anderson、梅奥医学中心和Dana-Farber癌症研究所、默沙东、阿斯利康等领先的生物技术及医药公司、学术机构达成全球合作关系。公司已建立一支具有丰富的原创新药研发与临床开发经验的国际化人才团队，同时，公司正在高标准打造后期的商业化生产及市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行“解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求”的使命，以造福更多患者。

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