上海2024年6月3日 /美通社/ -- 详细的DESTINY-Breast06 III 期试验积极结果显示，优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）在 HR 阳性、HER2 低表达（IHC 1+ 或 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者中，无进展生存期与标准化疗相比具有统计学和临床意义的显著改善，并且对整个试验人群（HER2 低表达和 HER2-ultralow [定义为IHC 0伴有膜染色] ，经过一线或多线内分泌治疗）亦有相似的显著改善。
这些试验结果已在正在召开的美国临床肿瘤学会年会（ASCO年会）上以口头报告形式公布(摘要编号 #LBA1000）。
德曲妥珠单抗是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的一款独特设计靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)。
DESTINY-Breast06 试验的初步分析结果显示，按盲法独立中央审查 (BICR) 测量，德曲妥珠单抗与化疗相比使HER2低表达患者疾病进展或死亡率降低38%，（风险比 [HR]=0.62；95% 置信区间 [CI]:0.51-0.74；p<0.0001）。相比于化疗的8.1个月中位无进展生存期，德曲妥珠单抗的中位无进展生存期达到13.2个月。
按盲法独立中央审查 (BICR) 测量，德曲妥珠单抗在整个试验人群中有类似的表现，相比于化疗，德曲妥珠单抗使疾病进展以及死亡率降低了37%，与化疗的8.1个月中位无进展生存期相比，德曲妥珠单抗的中位无进展生存期达到13.2个月，（风险比 [HR]=0.63；95% 置信区间 [CI]:0.53-0.75；p<0.0001）。
预先指定的亚组分析显示，在HER2 低表达患者和 HER2-ultralow患者中具有临床意义的无进展生存期改善是一致的。在HER2-ultralow患者中，德曲妥珠单抗使疾病进展以及死亡案例与化疗相比降低了22%，与化疗的8.3个月中位无进展生存期相比，德曲妥珠单抗的中位无进展生存期达到13.2个月（风险比 [HR]=0.78；95% 置信区间 [CI]:0.50-1.21）。
意大利米兰大学医学院医学博士、博士、欧洲肿瘤研究所早期药物开发部门主管兼本临床试验的主要研究者Giuseppe Curigliano教授指出："内分泌疗法在HR阳性转移性乳腺癌的早期治疗中被广泛使用，但在经过一线或多线治疗后，患者从进一步的内分泌治疗中获得的疗效往往有限。DESTINY-Breast06的中位无进展生存期超过一年，这表明德曲妥珠单抗可以成为HER2低表达和HER2-ultralow在转移性肿瘤患者内分泌治疗后的一种新的治疗标准。"
阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤研发负责人 Susan Galbraith 表示：" DESTINY-Breast06代表了我们针对HR阳性转移性乳腺癌患者的一种治疗模式上的转变。这些结果进一步强化了德曲妥珠单抗在更早线治疗中改善疗效的潜力，并且可用于更广泛的HER2表达乳腺癌患者，而这些患者以前从未有接受HER2靶向疗法的机会。"
第一三共全球研发负责人Ken Takeshita表示："作为一种HER2 靶向药物，德曲妥珠单抗继续在多种不同类型的癌症中取得开创性的成果。DESTINY-Breast06的这些最新结果表明，即使在HER2表达水平很低的肿瘤中，德曲妥珠单抗也展现出了有临床意义的结果，这表明它可能在治疗各种HER2表达的转移性乳腺癌中发挥重要作用。"
在HER2低表达患者中，德曲妥珠单抗的客观缓解率（ORR）为56.5%，对比化疗的为32.2%。在整个试验人群中，德曲妥珠单抗的客观缓解率为57.3%，对比化疗的为31.2%；在HER2-ultralow患者中，德曲妥珠单抗的客观缓解率为61.8%，对比化疗的为26.3%。德曲妥珠单抗治疗组的13名患者出现了完全缓解，其中包括9名HER2低表达患者。在HER2-ultralow 亚组中，德曲妥珠单抗治疗组有4名患者完全缓解。化疗组未出现完全缓解。
DESTINY-Breast06 主要研究结果摘要
HER2 低表达 （IHC 1+ 或 2+/ISH-）i |
整体试验人群 HER2 低表达和 HER2-ultralow |
HER2-ultralow [定义为IHC 0伴有膜染色i |
||||
德曲妥珠单抗 (n=359) |
化疗 (n=354) |
德曲妥珠单抗 (n=436) |
化疗 (n=430) |
德曲妥珠单抗 (n=76) |
化疗 (n=76) |
|
无进展生存期（PFS）ii |
||||||
中位无进展生存期（单位：月） |
13.2 |
8.1 |
13.2 |
8.1 |
13.2 |
8.3 |
HR (95% CI) |
0.62 (0.51-0.74) |
0.63 (0.53-0.75) |
0.78 (0.50-1.21) |
|||
p-value |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
--- |
|||
总体生存率（OS）iii |
||||||
HR (95% CI) |
0.83 (0.66-1.05) |
0.81 (0.65-1.00) |
0.75 (0.43-1.29) |
|||
p-value |
p=0.1181iv |
Not testedv |
--- |
|||
12个月总体生存率(%) |
87.6 |
81.7 |
87.0 |
81.1 |
84.0 |
78.7 |
客观缓解率（ORR）ii,vi |
||||||
确认 ORR (%) (n)vii |
56.5 (203) |
32.2 (114) |
57.3 (250) |
31.2 (134) |
61.8 (47) |
26.3 (20) |
完全缓解(CR) (%) (n) |
2.5 (9) |
0 |
3.0 (13) |
0 |
5.3 (4) |
0 |
部分缓解(PR) (%) (n) |
54.0 (194) |
32.2 (114) |
54.4 (237) |
31.2 (134) |
56.6 (43) |
26.3 (20) |
疾病无变化(SD) (%) (n) |
34.8 (125) |
48.0 (170) |
33.9 (148) |
49.3 (212) |
28.9 (22) |
55.3 (42) |
中位缓解持续时间(DOR) （单位：月） |
14.1 |
8.6 |
14.3 |
8.6 |
14.3 |
14.1 |
PFS, 无进展生存期；HR 风险比；CI, 置信区间；OS: 总体生存率；ORR: 客观缓解率；CR,完全缓解；PR, 部分緩解；SD, 疾病无变化；DOR 缓解持续时间 |
i根据IRT数据确定的HER2低表达状态，以及根据中心实验室数据确定的HER2-ultralow状态 |
ii由盲法独立中心评审（BICR）评估 |
iii 中期总生存（OS）分析的成熟度低于40% |
iv统计学显著性需要P值小于0.0046 |
v根据多重测试程序，没有进行显著性检验 |
vi客观缓解率（ORR）是（完全缓解CR + 部分缓解PR）；ORR基于RECIST v1.1标准 |
vii应答时间需4周后确认 |
该项试验中，每个治疗组的患者之前接受过内分泌治疗种类的中位数为2种。在整个试验人群中，14.9%的德曲妥珠单抗治疗组患者（n=65）和19.2%的化疗组患者（n=82）曾接受过一种内分泌治疗。试验中没有患者在转移之后接受过化疗治疗。中位随访时间为 18.2 个月。截至2024年3月18日数据截止时，共有119名患者（14%）仍在接受治疗，其中89名患者接受了德曲妥珠单抗治疗，30名患者接受了化疗。
德曲妥珠单抗的安全性与之前的乳腺癌临床试验一致，未发现新的安全问题。在5%或更多接受德曲妥珠单抗治疗的患者中，最常见的3级或更高级别的治疗相关及治疗中出现的不良事件是中性粒细胞减少症(20.7%)、白细胞减少症(6.9%)以及贫血(5.8%)。在接受德曲妥珠单抗治疗的患者中，11.3%发生了经独立委员会裁定的药物相关的间质性肺病 (ILD)/肺炎。大多数ILD事件为低级别（1级[n=7；1.6%]；2级[n=36；8.3%]）。有3起3级ILD事件（0.7%），无4级事件，以及3起5级事件（0.7%）。
ASCO上德曲妥珠单抗的其它研究数据
DESTINY-Breast03更新结果
DESTINY-Breast03三期临床试验的最新总生存期（OS）结果显示，在对既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者进行了三年多的随访后，与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比，德曲妥珠单抗继续显示出有临床意义的生存期改善。
结果显示，德曲妥珠单抗治疗组的中位OS为52.6个月，而T-DM1为42.7个月（HR 0.73；95% CI：0.56-0.94）。
德曲妥珠单抗的安全性总体上仍处于可管理状态，随着随访时间的延长，未观察到累积性毒性反应。研究结果将在2024年ASCO年会上公布（摘要号#1025）。
DESTINY-Breast07结果
DESTINY-Breast07 Ib/II期试验的中期结果显示，德曲妥珠单抗单独或与其他抗癌疗法联用作为 HER2 阳性转移性乳腺癌的一线疗法，具有良好的临床活性。研究结果在 2024 年 ASCO 年会上做了口头报告（摘要号#1009）。
结果显示，德曲妥珠单抗的确诊ORR为76.0%，德曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗的确诊ORR为84.0%。德曲妥珠单抗单药治疗的12个月PFS率为80.8%，德曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗的12个月PFS率为89.4%。
德曲妥珠单抗单药治疗和与帕妥珠单抗联合治疗的安全性与每种疗法的已知安全性一致。据报道，在德曲妥珠单抗单药治疗组和联合治疗组中，分别有7名患者（9.3%）和7名患者（14.0%）发生了ILD/肺炎。所有ILD事件均为3级或3级以下。
这些数据是德曲妥珠单抗作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗药物的首批数据。正在进行中的DESTINY-Breast09 III期试验的分析结果将进一步揭示在这类HER2阳性患者群体中的疗效和安全性。
关于乳腺癌和HER2 表达水平
乳腺癌是第二大常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一[1]。在全球范围内，2020年有超过200万的乳腺癌患者，超过66.5万例死亡[1]。虽然早期乳腺癌患者的生存率很高，但预计只有约 30% 的确诊或进展为转移性疾病的患者在确诊后能够存活五年[2]。
HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在多种类型的肿瘤表面表达，包括乳腺癌[3]。HER2高表达水平（IHC 3+ 或 2+/ISH+）的患者被归类为 HER2 阳性，可用 HER2 靶向疗法治疗，约占所有乳腺癌的 15-20%[4]。从历史上看，未被归类为 HER2 阳性的肿瘤被归类为 HER2 阴性[5]。
HR 阳性、HER2 阴性是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 70%[2]。尽管被归类为HER2阴性，这些肿瘤中的许多仍然带有一定程度的 HER2 表达。[5]据估计，大约 60-65% 的 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌为 HER2 低表达，另外 25% 可能是 HER2-ultralow。[6],[7]
内分泌疗法广泛用于 HR 阳性转移性乳腺癌的早期治疗；然而，经过二线治疗后，内分泌疗法的进一步疗效往往有限。[8]内分泌疗法后的当前标准治疗是化疗，但其反应率和疗效较差。[8]-[11]
在根据 DESTINY-Breast04 研究批准德曲妥珠单抗用于化疗后的HER2 低表达转移性乳腺癌之前，尚无专门针对 HER2 低表达患者的靶向疗法获批。目前尚无专门针对化疗前HER2低表达患者或HER2-ultralow患者的靶向疗法获批。[12]
关于DESTINY-Breast06 研究
DESTINY-Breast06 是一项全球性、随机、开放标签的 III 期试验，旨在评估德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 与研究者选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对 HR 阳性、HER2 低表达（IHC 1+ 或 2+/ISH-）或 HER2-ultralow（定义为IHC 0伴有膜染色）晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。试验中的患者未曾接受过晚期或转移性疾病的化疗，或在转移性环境中接受过至少二线内分泌治疗。如果患者在转移性阶段中已经接受了内分泌疗法联合 CDK4/6 抑制剂一线治疗，并且在开始一线治疗后6个月内病情进展；或者使用内分泌治疗作为辅助治疗，并在24个月内疾病复发，那么这类患者同样符合条件。
主要终点是 HR 阳性、HER2 低表达患者群体的 PFS，由BICR测量。关键次要终点包括在整个试验人群（HER2 低表达和 HER2 -ultralow）中按BICR（盲法独立中心评审委员会）计算的 PFS、在HER2低表达患者人群中的OS，以及在整体试验人群中的OS。其他次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、首次后续治疗或死亡时间、第二次后续治疗或死亡时间以及安全性。
DESTINY-Breast06 在亚洲、欧洲、北美和南美的多个地点随机招募了866名患者（HER2低表达组 713 名，HER2-ultralow组 153 名）。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于DESTINY-Breast03研究
DESTINY-Breast03是一项全球、头对头、随机、开放标签、关键性III期临床试验，评估德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）相较于T-DM1对于HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇药物治疗的不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。DESTINY-Breast03主要疗效终点是基于BICR评估的PFS。OS是关键次要疗效结果指标。其他次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、基于研究者评估的无进展生存期和安全性。
DESTINY-Breast03 在亚洲、欧洲、北美洲、澳大利亚和南美洲的多个研究中心招募了524 名患者。DESTINY-Breast03的主要研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，更新的OS结果发表在《柳叶刀》。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于DESTINY-Breast07研究
DESTINY-Breast07是一项全球性、随机、开放标签的Ib/II期剂量探索和剂量扩展试验，旨在探索德曲妥珠单抗单独使用或与其他抗癌药物联合使用时对HER2阳性转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
该研究包括两个阶段：剂量递增阶段和剂量扩展阶段。剂量递增阶段入组了接受二线或后续治疗的当地评估为HER2阳性或晚期转移性乳腺癌的患者。剂量扩展阶段入组了之前未接受过治疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者。
主要终点是安全性和耐受性，次要终点包含基于研究者评判的客观缓解率及无进展生存期。
在亚洲、欧洲、北美洲、和南美洲的多个研究中心招募了244 名患者。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。
关于德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗是一种 HER2 靶向ADC。德曲妥珠单抗采用第一三共专有的 DXd ADC技术设计而成，是第一三共肿瘤学产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由一种HER2单克隆抗体组成，通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。
基于DESTINY-Breast03 试验结果，德曲妥珠单抗 (5.4mg/kg) 已在60多个国家获批，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性 (IHC 3+ 或IHC 2+/ISH+) 乳腺癌的成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种（或一种以上）抗HER2的治疗方案，或在新辅助或辅助疗法期间及完成之后六个月内出现疾病复发。
基于DESTINY-Breast04 试验结果，德曲妥珠单抗 (5.4mg/kg) 已在超过60个国家获批，用于治疗不可切除或转移性 HER2 低表达(IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 乳腺癌的成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成后六个月内出现疾病复发。
基于 DESTINY-Lung02 试验结果，德曲妥珠单抗 (5.4mg/kg) 已在全球超过35个国家获批，用于治疗不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者，这些患者的肿瘤通过当地或地区批准的检测检测到具有激活性 HER2 (ERBB2) 突变，并且已接受过系统性治疗。美国是否继续批准该适应症可能取决于确认性试验中临床益处的验证和描述。
基于DESTINY-Gastric01试验和/或DESTINY-Gastric02 试验的结果，德曲妥珠单抗(6.4mg/kg) 已在超过40个国家获批，用于治疗局部晚期或转移性HER2 阳性 (IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+) 胃腺癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌成人患者，这些患者已接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案。
基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 和 DESTINY-CRC02 试验的结果，德曲妥珠单抗 (5.4 mg/kg) 已在美国获批用于治疗既往接受过系统治疗且没有其他有效治疗方案的不可切除或转移性 HER2 阳性 (IHC 3+) 实体瘤的成人患者。
关于德曲妥珠单抗临床研发计划
评估德曲妥珠单抗单药在多种HER2靶向癌症中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。
关于与第一三共合作
2019年3月和2020年7月，第一三共与阿斯利康先后达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的生产和供应。
关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究
在对乳腺癌生物学不断深入了解的推动下，阿斯利康开始挑战并重新定义当前的乳腺癌分类及治疗的临床治疗模式，以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。
阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。
凭借德曲妥珠单抗，一种靶向HER2的抗体偶联药物，阿斯利康和第一三共旨在改善既往经治的HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌的结局，并正在探索其在更早线和新型乳腺癌中的治疗潜力。
在HR阳性乳腺癌中，阿斯利康继续通过基础药物氟维司群和戈舍瑞林改善预后，并旨在通过first-in-class AKT激酶抑制剂capivasertib 和新一代潜在新药SERD camizestrant重塑HR阳性乳腺癌治疗。阿斯利康还与第一三共合作，探索TROP2靶向的ADC datopotamab deruxtecan在此领域的潜力。
PARP抑制剂奥拉帕利是一种靶向治疗选择，已在遗传性BRCA突变的早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。 阿斯利康和默沙东持续探索奥拉帕利在早期乳腺癌中的潜力。
为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求，阿斯利康正在评估 datopotamab deruxtecan 单独使用，以及与免疫药物度伐利尤单抗、capivasertib 联合化疗和度伐利尤单抗与其他肿瘤药物联合使用，包括奥拉帕利和德曲妥珠单抗联用的潜在效果。
阿斯利康在肿瘤领域的研究
阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。
阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。
阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。
关于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、罕见病和生物医药，包括心血管、肾脏及代谢、呼吸及免疫。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布世界100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。
声明
本文涉及研究中的部分药品或其用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品/适应症的使用。
参考文献
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