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多国III期研究正在对4至11岁APDS（一种罕见的原发性免疫缺陷）儿童患者服用leniolisib片剂进行评估
荷兰莱登2023年2月21日 /美通社/ -- Pharming Group N.V.（以下称"Pharming"或"公司"，阿姆斯特丹泛欧交易所交易代码：PHARM，纳斯达克交易代码：PHAR）宣布，其III期临床试验（NCT05438407）已招募首位患者。该试验对研究药物leniolisib（一种口服选择性磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂）用于患有活化磷酸肌醇3-激酶δ综合征（APDS）的儿童进行评估。对于这种由基因变异引起的复杂进行性疾病，目前尚无获批准的治疗方法。
在美国、欧洲和日本的研究中心，这项单臂、开放标签的多国临床试验将在大约15名已确诊患有APDS的4至11岁儿童中评估leniolisib的安全性、耐受性和有效性。该研究的主要疗效终点是12周时指数淋巴结大小的减少和总B细胞中初始B细胞比例的增加。次要终点包括使用经验证的患者问卷，根据对身体、社交、情绪和学校学习能力的测量，评估leniolisib改变健康相关生活质量的能力。
Pharming计划在2023年第三季度启动一项类似的临床试验，该试验将包括1至6岁患有APDS的儿童，以评估leniolisib的新儿科配方。 在最初的12周治疗期后，通过开放标签扩展试验，两项儿科试验中任何一项的合格患者将继续接受leniolisib治疗一年。
医学博士、哲学博士、加州大学洛杉矶分校E.Richard Stiehm特聘教授、儿科系终身教授兼免疫学、过敏和风湿病科主任Manish Butte评论道：
"在治疗APDS时，目前的标准护理方法是使用一系列支持疗法。虽然这些疗法可以治疗APDS的一些表现，但它们并不针对疾病的根本原因。Pharming对APDS患儿使用leniolisib的研究对于评估在疾病进展早期最大限度减少症状的可能性十分重要"。
Pharming在儿科APDS领域的leniolisib临床开发计划得到了一项II/III期临床试验积极数据的支持，该试验的研究对象是将这种药物作为12岁及以上患者的治疗方法。正如2022年2月2日所宣布以及最近在美国血液学会国际医学期刊《血液》1中所详述，该试验符合两个共同主要终点：与安慰剂相比，服用leniolisib的患者实现了淋巴增殖的显著减少（通过测量作为指标的淋巴结大小）和免疫表型校正的增加（通过测量外周血中初始B细胞的百分比）。
2022年上半年，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健产品监管局（MHRA）对leniolisib作为儿童APDS治疗的儿科调查计划（PIP）给予了积极意见。PIP包括两项儿科临床试验的计划。
Pharming首席医学官、医学博士、公共卫生硕士Anurag Relan表示：
"我很高兴我们在Phase III儿科临床计划中启动了第一项试验，对leniolisib用于APDS儿童患者进行评估，我期待着我们第二项儿科试验的启动。基于我们在12岁及以上患者中成功进行APDS的II/III期研究取得的令人鼓舞的结果，我们致力于将leniolisib带给更低龄的患者，目标是在他们出现可能在一生中发生进展的免疫相关症状之前进行干预。在继续专注于APDS所有年龄患者的同时，我们致力于与监管机构合作，以期生成监管报备文件并获得批准，为患有这种疾病的12岁以下儿童患者的治疗提供支持。"
根据II/III期试验结果和长期开放标签扩展数据，美国食品和药物管理局（FDA）正在对Pharming的新药申请进行优先审查，将leniolisib作为APDS青少年和成人的治疗方法，并已将处方药使用者费用法案（PDUFA）的目标审评日期定为2023年3月29日。此外，欧洲药品管理局（EMA）人类用药产品委员会（CHMP）正在评估Pharming关于在同一患者群体中使用leniolisib的上市许可申请（MAA）。Pharming预计，CHMP将于2023年下半年发布其对leniolisib上市许可申请的意见。
关于PI3Kδ过度活化综合征（APDS）
APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷，每百万人大约有1至2人受到影响。APDS由两种调节白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一种发生变异而引起。这些基因发生变异会导致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路过度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信号对于生理免疫功能至关重要。当这种途径过度活跃时，免疫细胞不能成熟和正常运作，导致免疫缺陷和失调。2,4 APDS的特点是严重、反复的肺感染、淋巴增生、自身免疫和肠病。5,6 由于这些症状可能与多种疾病有关，包括其他原发性免疫缺陷，APDS患者经常被误诊，诊断延迟中位数为7年。7 由于APDS是一种进行性疾病，随着时间的推移，这种延迟可能导致损伤的累积，包括永久性肺损伤和淋巴瘤。5-8 通过基因检测可以做出明确的诊断。
关于leniolisib
Leniolisib是IA PI3K类110 kDa催化亚基δ异构体的小分子抑制剂。PI3Kδ主要在血液细胞中表达，将磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）转换为磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），对正常免疫系统功能至关重要。Leniolisib可以抑制PIP3的产生。PIP3作为一种重要的细胞信使，通过PDK1激活AKT，同时调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子生产、细胞生存、血管生成和代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kẟ和PI3Kγ主要在造血细胞中表达。PI3Kẟ的核心作用是调节适应性免疫系统（B细胞以及少部分T细胞）和先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞以及巨噬细胞）的多种细胞功能，这强烈表明PI3Kẟ是针对APDS等免疫疾病可行且可能有效的治疗靶标。迄今为止，在对健康受试者进行的1期首次人类试验以及对APDS患者的II/III期允许注册研究中，Leniolisib均表现出良好耐受性。
关于Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V.（阿姆斯特丹泛欧交易所股票代码：PHARM/纳斯达克股票代码：PHAR）是一家全球生物制药公司，致力于改变罕见、致人衰弱和危及生命疾病患者的生活。Pharming正在开发蛋白质替代疗法和精准药物的创新组合并将其商业化，包括处于早期到后期开发阶段的小分子、生物制剂和基因疗法。Pharming总部位于荷兰莱顿，员工遍布全球，为北美、欧洲、中东、非洲和亚太地区30多个市场的患者提供服务。
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