新数据增强施维雅血液病业务组合的实力

对新诊断具有IDH1突变的急性髓系白血病患者进行的AGILE试验得到的首批三期结果显示，与阿扎胞苷+安慰剂相比，采用艾伏尼布片剂（TIBSOVO®）联合阿扎胞苷，无事件生存期和包括完全缓解、总生存期和客观有效率在内的各种次要预后得到改善

针对新诊断具有IDH1或IDH2突变的急性髓系白血病患者进行的艾伏尼布或恩西地平联合标准诱导和巩固化疗1期研究的最新生存期和疗效结果 

巴黎和波士顿2021年11月9日 /美通社/ -- 致力于为我们服务的患者带来未来承诺的肿瘤学领域不断增长的领导者施维雅今天宣布将在2021年12月11日至14日举行的美国血液学会（ASH）第63届年会上提交急性髓系白血病（AML）的新数据。

施维雅制药首席执行官David K. Lee表示：“我们不断增长的肿瘤学业务组合旨在解决难以治疗的癌症问题，并为有需要的患者提供新的疗法。在今年的ASH会议上，我们很荣幸能够提交新的数据，为AML患者展示显著的临床结果。”

施维雅集团研发执行副总裁Claude Bertrand表示：“我们期待能与全球医学界分享我们的研究结果，同时利用我们在肿瘤学方面的领导地位加强我们对血液恶性肿瘤患者的承诺。”

施维雅在ASH上发表的摘要包括：

关于NCT03173248 AGILE 3期AML试验
AGILE试验是一项全球性3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，旨在评估与阿扎胞苷联合安慰剂相比，TIBSOVO联合阿扎胞苷用于治疗新诊断但不适合接受强化化疗的IDH1突变型AML患者的疗效和安全性。研究的主要终点是EFS，其定义是从随机化到治疗失败、从缓解到复发或任何原因造成死亡（以先发生者为准）的时间。治疗失败定义为在第24周前未能实现完全缓解（CR）。

其他关键次要终点包括完全缓解率（CR率），其定义是实现CR的参与者的比例；总生存期（OS），其定义是从随机化之日到任何原因造成死亡之日的时间；CR和具有部分血液恢复（CRh）率的完全缓解，其定义是实现CR或CRh的参与者的比例；以及客观有效率（ORR），其定义是CR率、具有不完整血液恢复（CRi）的CR（包括具有不完整的血小板恢复的CR [CRp]）、部分缓解（PR）以及形态学无白血病状态（MLFS）。

关于NCT02632708 1期AML试验
NCT02632708是一项美国1期多中心临床试验，旨在评估艾伏尼布（AG-120）或恩西地平（AG-221）联合标准AML诱导和巩固治疗的安全性。该研究计划针对携带异柠檬酸脱氢酶蛋白1（IDH1）突变的受试者评估最多2个剂量水平的AG-120，以及针对携带异柠檬酸脱氢酶蛋白2（IDH2）突变的受试者评估最多2个剂量水平的AG-221。AG-120或AG-221将与两种类型的AML诱导疗法（阿糖胞苷联合柔红霉素或伊达比星）和两种类型的AML巩固疗法（米托蒽醌联合依托泊苷[ME]或阿糖胞苷）联合用药。巩固治疗后，受试者可继续接受维持治疗，并每日接受单药AG-120或AG-221治疗，直至复发、出现不可接受的毒性或造血干细胞移植（HSCT）。该研究将在所有受试者停止研究治疗后结束。主要终点是受试者出现不良事件（AE）的百分比。

其他关键次要终点包括联合诱导和巩固治疗时的推荐2期剂量；联合诱导和巩固治疗时血浆中AG-120和AG-221的药代动力学；血浆中2-羟基戊二酸（2-HG）的水平；AG-120和AG-221临床活性（根据2003年修订的国际工作组（IWG）AML标准）。

关于NCT04817761 2/3期ALL试验
NCT04817761是一项美国2/3期多中心、开放标签、单组临床试验，旨在确认推荐剂量并评估使用calaspargase pegol治疗22至65岁以上新诊断费城阴性急性淋巴细胞白血病（ALL）的安全性和药代动力学。该研究的主要终点为缓解诱导期第4、5和6天给药后30天的不良事件（AE）（第1部分）、延迟强化期最后一次给药后30天的不良事件（第2部分）、PAA样品第4、5和6天的血浆天冬酰胺酶活性（PAA）（第1部分）以及血浆天冬酰胺酶活性谷值（NPAA）（第2部分）。

其他关键次要终点包括缓解诱导期和缓解后诱导期的任何时候PAA水平≥0.1 U/mL；缓解诱导期和缓解后诱导期的预定时间点PAA水平≥0.025、≥0.1、≥0.2或≥0.4 U/mL；缓解诱导期第4天剂量后PAA衍生的最大浓度（Cmax）；缓解诱导期第4天剂量后0到21天PAA时间曲线下PAA衍生面积（AUC 0-21）（第1部分和第2部分）；微小残留病变（MRD）；完全缓解（CR）；生存期、无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）以及2年EFS、DFS、OS、3年EFS、DFS、OS；抗药物（calaspargase pegol）抗体（ADA）产生情况（第1部分和第2部分）。

关于急性髓系白血病
急性髓系白血病（AMM）是一种血液和骨髓癌症，其特征表现为疾病迅速发展，是影响成年人的最常见急性白血病，美国每年有大约2万个新增病例，欧洲每年大约有4.3万个病例。 大多数AML患者最终都会复发。复发或多发的AML预后不佳。 五年生存率约为27%。 对于6-10%的AML患者来说，突变IDH1酶阻止了正常血干细胞的差异化，从而导致急性白血病的出现。

关于急性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的小儿急性白血病形式。这是一种进展迅速的癌症，开始于骨髓，然后扩散到血液中，进而可能导致身体其他部位出现问题，如脾脏、胸腺、淋巴结、肝脏、睾丸和中枢神经系统。ALL约占全球所有白血病病例的12%，约占少儿白血病病例的80%。ALL儿童的五年生存率目前约为90%。

关于施维雅制药
施维雅制药有限公司是一家商用阶段制药公司，致力于创新并改善患者及其家人和护理人员的生活。施维雅是一家私营公司，可以自由地支配其时间和精力，将需要我们治疗和护理的患者放在首位，在医疗需求未得到满足的领域的创新将推动其未来的增长。

作为肿瘤学领域不断发展壮大的领导企业，施维雅致力于寻找能够应对当今挑战的解决方案。该公司的肿瘤学创新药物组合涵盖各种疾病和各种肿瘤类型，旨在为更广泛的患者提供更多挽救生命的治疗。

施维雅认为，共同创造对于推动创新至关重要，并正在积极建立联盟、收购、许可交易和合作伙伴关系，以提供解决方案并提高治疗的可获得性。凭借商业专长、全球影响力、科学专业知识和对卓越临床的承诺，施维雅制药致力于为我们所服务的患者带来光明的前景。

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关于施维雅集团
施维雅是一家由一个基金会管理的全球制药集团。施维雅的足迹遍布全球150个国家/地区，2020年的总营收达47亿欧元，在全球拥有2.25万名员工。施维雅是一个独立的集团，其每年将超过20%的营收投入研发。为了加速治疗创新，造福患者，集团致力于与学术合作伙伴、制药集团和生物技术公司联合开展开放协作型创新。同时，集团还将患者意见融入其活动核心。

作为心脏病领域的领导企业，施维雅集团的目标是成为肿瘤学领域的公认创新企业。其增长建立在对心血管和代谢疾病、肿瘤、神经科学和免疫炎症疾病的持续承诺之上。为了促进全人类能够获得医疗保健，施维雅集团还提供一系列涵盖大部分病症的优质非专利药物。

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*施维雅与基石药业已就在中国大陆、中国台湾、中国香港、中国澳门和新加坡开发和商业化TIBSOVO（艾伏尼布片剂）达成独家合作和许可协议。

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施维雅制药（美国）
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本文件中的估算、策略和观点乃基于过去或当前的数据和信息，如有变更，恕不另行通知。

关于TIBSOVO^®（艾伏尼布片剂）
TIBSOVO是一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，适用于治疗经FDA批准的测试检测出的携带依赖型IDH1突变且患有下述疾病的成年患者：

急性髓系白血病（AML） 

·  患有新诊断AML，其年龄大于等于75岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症。

·  复发性或难治性AML。

局部晚期和转移性胆管癌 

·  既往曾接受过治疗的局部晚期和转移性胆管癌。

重要安全信息 

警告和预防措施 

AML分化综合征：在临床试验中，25%（7/28）的新诊断AML患者和19%（34/179）的复发性或难治性AML患者接受TIBSOVO治疗后出现分化综合征。分化综合征与髓细胞的快速增殖和分化有关，如果不治疗，可能危及生命或可能致命。在接受TIBSOVO治疗的患者中，分化综合征包括非感染性白细胞增多、外周性水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体过负荷、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。在7例新诊断AML的患者中，有6例（86%）患者康复。在34例患有复发性或难治性AML的患者中，有27例（79%）患者在治疗后或TIBSOVO停药后康复。分化综合征在服用TIBSOVO后1天至3个月出现，并且观察到伴有或不伴有白细胞增多。

如果怀疑存在分化综合征，则每12小时开始静脉注射10毫克地塞米松（或同等剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇）并进行血流动力学监测，直至病情好转。如果观察到伴有非感染性白细胞增多，则根据临床指示，开始使用羟基脲或白细胞去除术治疗。症状缓解后减少皮质类固醇和羟基脲，并给予皮质类固醇至少3天。分化综合征症状可能会随着皮质类固醇和/或羟基脲治疗的过早中断而复发。如果在开始使用皮质类固醇后，严重体征和/或症状持续超过48小时，则须中断使用TIBSOVO，直到体征和症状不再严重为止。

QTc间期延长：患者接受TIBSOVO治疗后可出现QT（QTc）间期延长和室性心律失常。如果同时服用TIBSOVO与已知可延长QTc间期的药物（如抗心律失常药物、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药物、5-HT₃受体拮抗剂）和CYP3A4抑制剂，可能会增加QTc间期延长的风险。对心电图（ECG）和电解质进行监测。对于患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭或电解质异常的患者，或正在服用已知可延长QTc间期的药物的患者，可能需要更频繁的监测。

如果QTc增加到大于480毫秒和小于500毫秒，则中断TIBSOVO治疗。如果QTc增加到500毫秒以上，则中断并减量TIBSOVO治疗。对于发生QTc间期延长且伴有危及生命的心律失常症状或体征的患者，应永久停用TIBSOVO®。

格林-巴利综合征：格林-巴利综合征可能会发生在接受TIBSOVO治疗的患者身上。监测服用TIBSOVO的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。被诊断为患有格林-巴利综合征的患者应永久停用TIBSOVO。

不良反应 

·  在AML患者中，包括实验室异常（≥20%）在内的最常见不良反应为血红蛋白下降（60%）、疲劳（43%）、关节痛（39%）、钙降低（39%）、钠降低（39%）、白细胞增多（38%）、腹泻（37%）、镁降低（36%）、水肿（34%）、恶心（33%）、呼吸困难（32%）、尿酸升高（32%）、钾降低（32%）、碱性磷酸酶升高（30%）、粘膜炎（28%），天冬氨酸转氨酶升高（27%）、磷酸酶降低（25%）、心电图QT间期延长（24%）、皮疹（24%）、肌酐升高（24%）、咳嗽（23%）、食欲下降（22%）、肌痛（21%）、便秘（20%）和发热（20%）。

·  在新诊断的AML患者中，最常报告的≥3级不良反应（≥5%）为疲劳（14%）、分化综合征（11%）、心电图QT间期延长（11%）、腹泻（7%）、恶心（7%）和白细胞增多症（7%）。严重不良反应（≥5%）为分化综合征（18%）、心电图QT间期延长（7%）和疲劳（7%）。发生一例可逆性后部脑病综合征（PRES）。

·  在复发性或难治性AML患者中，最常报告的≥3级不良反应（≥5%）为分化综合征（13%）、心电图QT间期延长（10%）、呼吸困难（9%）、白细胞增多（8%）和肿瘤溶解综合征（6%）。严重不良反应（≥5%）为分化综合征（10%）、白细胞增多（10%）和心电图QT间期延长（7%）。发生1例进行性多灶性白质脑病（PML）。

·  在胆管癌患者中，最常见的不良反应（≥15%）为疲劳（43%）、恶心（41%）、腹痛（35%）、腹泻（35%）、咳嗽（27%）、食欲减退（24%）、腹水（23%）、呕吐（23%）、贫血（18%）和皮疹（15%）。最常见的实验室异常（≥10%）为血红蛋白下降（40%）、天冬氨酸转氨酶升高（34%）和胆红素升高（30%）。

药物相互作用 

强效或中效CYP3A4抑制剂：使用强效CYP3A4抑制剂时减低TIBSOVO剂量。监测患者QTc间期延长风险是否增加。

强效CYP3A4诱导剂：避免与TIBSOVO伴随使用。

YP3A4敏感底物：避免与TIBSOVO伴随使用。

QTc延长药物:避免与TIBSOVO伴随使用。如果无法避免同时用药，请监测患者QTc间期延长风险是否增加。

哺乳期 

由于许多药物可在人乳中排泌，并且母乳喂养的儿童可能出现不良反应，因此建议女性在接受TIBSOVO治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内不要进行母乳喂养。

请查看完整的处方信息，包括针对AML患者的黑框警告。 

关于IDHIFA^®（恩西地平） 

IDHIFA^®（恩西地平）适用于治疗经FDA批准的测试检测出的携带异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2）突变的复发性或难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）成年患者。

重要安全信息 

警告和预防措施 

分化综合征：见黑框警告。 在临床试验中，14%接受IDHIFA治疗的患者出现过分化综合征，如果不治疗，可能会危及生命或致命。分化综合征在服用IDHIFA后1天至5个月出现，并且观察到伴有或不伴有白细胞增多。在接受IDHIFA治疗的患者中，出现的症状包括以呼吸困难和/或缺氧为代表的急性呼吸窘迫，需要补充氧气；肺浸润和胸腔积液；肾损害；发烧；淋巴结病；骨痛；外周水肿伴体重迅速增加；心包积液。此外还观察到血液、肾脏和多器官功能障碍。如果怀疑存在分化综合征，开始全身皮质类固醇和血流动力学监测，直到症状改善。仅在症状消失后才减少皮质类固醇。分化综合征症状可能会随着皮质类固醇的过早停用而复发。如果在开始使用皮质类固醇后，需要插管或呼吸机支持的严重肺部症状和/或肾功能不全持续超过48小时，则须中断IDHIFA，直到体征和症状不再严重为止。建议住院密切观察和监测有肺部和/或肾脏表现的患者。

胚胎-胎儿毒性：根据动物胚胎-胎儿毒性研究，如果给孕妇服用IDHIFA，可能会造成胚胎-胎儿损伤。建议有生殖潜力的女性和伴侣有生殖潜力的男性在IDHIFA治疗期间以及最后一次给药后至少2个月内使用有效的避孕措施。告知孕妇对胎儿存在的潜在风险。

不良反应 

·  最常见的不良反应（≥20%）包括总胆红素升高（81%）、钙降低（74%）、恶心（50%）、腹泻（43%）、钾降低（41%）、呕吐（34%）、食欲减退（34%）和磷降低（27%） 

·  最常报告的≥3级不良反应（≥5%）包括总胆红素升高（15%）、钾降低（15%）、磷降低（8%）、钙降低（8%）、腹泻（8%）、分化综合征（7%）、非感染性白细胞增多（6%）、肿瘤溶解综合征（6%）和恶心（5%） 

·  77.1%的患者出现过严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥2%）为白细胞增多（10%）、腹泻（6%）、恶心（5%）、呕吐（3%）、食欲减退（3%）、肿瘤溶解综合征（5%）和分化综合征（8%）。严重分化综合征事件包括发热、急性肾衰竭、缺氧、呼吸衰竭和多器官衰竭

药物相互作用 

联合服用IDHIFA会增加OATP1B1、OATP1B3、BCRP和P-糖蛋白（P-gp）底物的暴露量，这可能会提高这些底物不良反应的发生率和严重程度。如果同时用药，应按照相应处方信息中的建议和临床指示，减少底物的剂量。

哺乳期 

由于母乳喂养的儿童可能会出现不良反应，因此建议女性在接受IDHIFA治疗期间以及最后一次给药后至少2个月内不要进行母乳喂养。

请查看完整的处方信息，包括黑框警告。 

关于ASPARLAS^®（Calaspargase Pegol）

禁忌 

·  严重过敏反应史 

·  L-天冬酰胺酶治疗期间严重血栓形成史 

·  既往L-天冬酰胺酶治疗期间重症胰腺炎病史 

·  既往L-天冬酰胺酶治疗期间严重出血事件史 

·  严重肝损伤

警告和预防措施 

超敏反应：ASPARLAS临床试验出现过3级和4级超敏反应（包括过敏反应），发生率为7%至21%。由于存在严重过敏反应的风险，所以必须在配备复苏设备和其他必要过敏反应治疗药物的临床环境中使用ASPARLAS。给药后观察患者1小时。对有严重过敏反应的患者停止使用ASPARLAS。

胰腺炎：ASPARLAS临床试验有出现胰腺炎病例，发病率为12%至16%。告知患者胰腺炎的体征和症状，如果不治疗，可能会致命。评估血清淀粉酶和/或脂肪酶水平，以识别胰腺炎症的早期迹象。如果怀疑患有胰腺炎，停止使用ASPARLAS。如果确诊胰腺炎，不要恢复使用ASPARLAS。

血栓：ASPARLAS临床试验出现过严重的血栓形成事件（包括矢状窦血栓形成），发生率为9%至12%。对发生严重血栓事件的患者停止使用ASPARLAS。

出血：出现过与凝血酶原时间（PT）增加、部分凝血活酶时间（PTT）增加和低纤维蛋白原血症相关的出血。用凝血参数（包括PT、PTT和纤维蛋白原）评估有出血体征和症状的患者。考虑对重度或有症状的凝血病患者采取合适的替代疗法。

肝毒性：可能会发生肝毒性和肝功能异常，包括转氨酶和胆红素（直接和间接）升高以及血清白蛋白和血浆纤维蛋白原降低。在最后一次服用ASPARLAS后6周的治疗周期（包括ASPARLAS）内，至少要每周评估胆红素和转氨酶。如果出现严重的肝毒性，停止使用ASPARLAS，并提供支持治疗。

不良反应 
对于接受ASPARLAS联合多药化疗的患者，DFCI临床试验中最常见的3级及以上不良反应（发生率≥10%）包括转氨酶升高（52%）、胆红素升高（20%）、胰腺炎（18%）和异常凝血研究（14%）。其中有1例致命的不良反应（慢性胰腺炎合并胰腺假性囊肿的多器官衰竭）。并非所有1级和2级不良反应都得到前瞻性地收集。

请查看ASPARLAS完整处方信息。 

培门冬酶重要安全信息 

禁忌 

·  对培门冬酶或任何赋形剂有严重超敏反应史，包括过敏反应。

·  L-天冬酰胺酶治疗前严重血栓形成史。

·  胰腺炎病史，包括与既往L-天冬酰胺酶治疗相关的胰腺炎。

·  L-天冬酰胺酶治疗前严重出血事件史。

·  严重肝损伤。

警告和预防措施 

过敏反应和严重超敏反应：可能发生过敏反应和严重超敏反应。已知对大肠杆菌衍生的L-天冬酰胺酶制剂过敏的患者，发生严重超敏反应的风险更高。给药后在配备复苏设备和其他必要过敏反应治疗药物的环境中观察患者1小时。对有严重超敏反应的患者停止使用培门冬酶。

血栓：可能会发生严重的血栓事件，包括矢状窦血栓形成。对发生有严重血栓事件的患者停止使用培门冬酶。

胰腺炎：可能会出现胰腺炎。出现过致命后果。告知患者胰腺炎的体征和症状。对怀疑患有胰腺炎的患者停止使用培门冬酶。如果确诊胰腺炎，不要恢复使用培门冬酶。

葡萄糖不耐受：葡萄糖不耐受可能发生，并且在某些情况下是不可逆的。监测血清葡萄糖。

出血：可能会出现凝血酶原时间增加、部分凝血活酶时间增加和低纤维蛋白原血症。用凝血参数（包括PT、PTT和纤维蛋白原）评估有出血体征和症状的患者。考虑对重度或有症状的凝血病患者采取合适的替代疗法。

肝毒性：可能会出现肝毒性和肝功能异常。在最后一次给药后至少6周的治疗周期内，至少要每周评估胆红素和转氨酶。如果出现严重的肝毒性，停止服用培门冬酶。

不良反应 
培门冬酶最常见的3级和4级不良反应（>5%）包括血白蛋白减少、转氨酶升高、发热性中性粒细胞减少症、高甘油三酯血症、高血糖、胆红素升高、胰腺炎、异常凝血研究、栓塞和血栓事件以及超敏反应。

请查看培门冬酶完整处方信息。 

参考文献 

1.  存档资料。施维雅。2021年7月30日 

2.  ClinicalTrials.gov。关于使用AG-120（艾伏尼布）联合阿扎胞苷 与安慰剂联合阿扎胞苷治疗先前未经治疗且具有IDH1突变的急性髓系白血病（AGILE）患者的研究。有关信息请访问：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248。最近访问日期：2021年7月。

3.  国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划。癌症统计事实：急性髓系白血病（AML）。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. 最近访问日期：2021年7月。

4.  美国癌症协会。急性髓系白血病（AML）。 https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf。访问日期：2021年7月。

5.  Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.

6.  DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.