上海2021年6月7日 /美通社/ -- OlympiA三期研究结果显示，与安慰剂比较，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）合作开发的奥拉帕利（商品名利普卓）用于携带BRCA胚系突变（gBRCAm）的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者辅助治疗，可显著改善无浸润性疾病生存期（iDFS），且达到统计学意义。
上述结果将在2021年6月6日举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体会议上公布（摘要LBA#1），且6月3日已在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）同步发表。
2020年全球约有230万人被诊断出乳腺癌，约5%的乳腺癌患者发现有BRCA突变。[1],[2]
FORCE(Facing Our Risk of Cancer Empowered)执行理事，OlympiA研究指导委员会成员Sue Friedman表示：“尽管乳腺癌的早期治疗有很大进步，对肿瘤复发的恐惧仍然威胁着患者。乳腺癌的辅助治疗需要出现新的靶向治疗方法来阻止复发，消除这种恐惧。”
OlympiA试验指导委员会主席，伦敦国王学院及英国癌症研究院肿瘤学教授Andrew Tutt说：“我们非常激动，通过全球科研和产业合作的OlympiA临床试验，为携带BRCA1或BRCA2基因突变的早期乳腺癌患者发现了一种新的治疗药物。BRCA突变的早期乳腺癌患者通常诊断年龄会小于没有携带突变的患者。对于许多通过基因检测发现了上述基因突变的乳腺癌患者，奥拉帕利可以作为所有标准初始治疗后的辅助治疗药物，降低致命复发和肿瘤扩散的发生率。”
阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤业务部负责人Dave Fredrickson说：“这是针对BRCA突变的药物首次在早期乳腺癌患者中表现出改变疾病进程的潜力，为治愈带来希望。通过显著降低高风险患者乳腺癌复发的风险，我们希望奥拉帕利会成为临床获益的新基准。我们正与监管机构合作，让这类患者能尽快用上奥拉帕利。”
在完成局部治疗和标准新辅助或辅助化疗的全部试验患者中，奥拉帕利组浸润性乳腺癌复发、继发肿瘤或死亡风险降低42%（风险比[HR]0.58；99.5%置信区间[CI] 0.41-0.82；p<0.0001）。三年后奥拉帕利组85.9%的患者生存且无浸润性乳腺癌或继发肿瘤，该比例在安慰剂组为77.1%。
默沙东研究实验室全球临床研究高级副总裁、首席医学官Roy Baynes表示：“OlympiA试验结果代表了高风险早期乳腺癌患者治疗的进步。这些新数据表明在确诊时进行BRCA1/2突变检测的重要性，这种生物标志物可以识别出适合接受奥拉帕利辅助治疗的早期乳腺癌患者。除了激素受体状态和HER2蛋白的表达外，BRCA突变检测有助于临床医生更好地为患者提供治疗方案。”
在次要终点无远端疾病生存期（DDFS）方面，奥拉帕利在总人群中也显示了有统计学意义和临床意义的生存改善效果。奥拉帕利组远端疾病复发或死亡风险降低了43%（HR 0.57；99.5% CI 0.39-0.83；p<0.0001）。到本数据截止日，奥拉帕利组发生的死亡事件更少，但总生存期（OS）差异未达到统计学意义。研究将继续观察该次要终点。
OlympiA结果
奥拉帕利组 (n=921) |
安慰剂组 (n=915) |
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无浸润性疾病生存期（主要终点） |
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HR (99.5% CI) |
0.58 (0.41, 0.82) |
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p值 |
p<0.0001 |
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无浸润性疾病生存率（%） |
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一年 |
93.3% |
88.4% |
两年 |
89.2% |
81.5% |
三年 |
85.9% |
77.1% |
无远端疾病生存期（次要终点） |
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HR (99.5% CI) |
0.57 (0.39, 0.83) |
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p值 |
p<0.0001 |
|
无远端疾病生存率（%） |
||
一年 |
94.3% |
90.2% |
两年 |
90.0% |
83.9% |
三年 |
87.5% |
80.4% |
总生存期（期中分析，次要终点）ii |
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HR (99% CI) |
0.68 (0.44, 1.05) |
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p值 |
p=0.024 |
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总生存率（%） |
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一年 |
98.1% |
96.9% |
两年 |
94.8% |
92.3% |
三年 |
92.0% |
88.3% |
i 期中分析的数据截止日期为2020年3月27日。
ii 根据期中分析计划设定的校正α值，未达到统计学意义。
本试验中奥拉帕利的安全性和耐受性与既往临床试验结果一致。最常见的不良事件（AEs）是恶心（57%）、疲劳（40%）、贫血（23%）和呕吐（23%）。III级或更严重的不良事件包括贫血（9%）、中性粒细胞减少（5%）、白细胞减少（3%）、疲劳（2%）和恶心（1%）。奥拉帕利组约10%的患者因不良事件早期停药。
OlympiA研究是由乳腺国际组织（BIG）与NRG肿瘤学会、美国国家癌症研究院（NCI）、前沿科技研究基金会（FSTRF）、阿斯利康和默沙东联合实施的一项三期临床试验。[3] 该试验在美国的部分由NRG肿瘤部资助，其余部分由阿斯利康资助。
奥拉帕利在美国、日本等多个国家被批准用于接受过化疗的BRCA胚系突变HER2阴性转移性乳腺癌患者。该药在欧盟还批准用于局部晚期乳腺癌患者。
早期乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常见的癌种，约70%的患者在诊断时为早期。[4],[5]乳腺癌是生物多样性最高的癌种之一，其发生进展受多种因素影响。[6]乳腺癌发展相关标志物的发现极大地促进了对该疾病的科学了解，对疾病治疗产生了积极影响。[7]
OlympiA
OlympiA 是一项双盲、安慰剂对照、多中心三期临床试验，与安慰剂比较，评估奥拉帕利片剂用于乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性。试验纳入BRCA胚系突变的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者，入组前完成了根治性局部治疗以及新辅助或辅助化疗。主要终点为iDFS，即随机入组到首次出现局部或远端复发、继发肿瘤或全死因死亡的时间。关键次要终点包括OS和DDFS，DDFS定义为随机入组到首次出现乳腺癌远处转移或非远处转移死亡的时间。[3]
BIG
乳腺国际组织（BIG）是非营利性国际组织，目的是联合全球乳腺癌研究团队，其总部位于比利时布鲁塞尔。1999年由欧洲意见领袖创办，旨在解决乳腺癌研究各自为阵的问题，其建立的学术网络汇聚了六大洲近70个国家的50多个专科医院科研团队、研究中心和学科带头人。
BIG的科研经费部分来自于组织内的慈善部门，即BIG抗乳腺癌部门，主要职能是与公众和捐助者互动，为BIG的纯科研乳腺癌试验和研究项目筹资。
FSTRF
前沿科技研究基金会（FSTRF）是非营利性研究组织，支持研究网络、药企和投资者开展有科学意义的高质量临床试验。美国和苏格兰附属办公室的研究人员参与了OlympiA试验。
FSTRF与全世界8000多个实验室、高校和医学中心合作，提供全面的研究服务，从研究设计、分析到报告，覆盖临床试验全过程。
FSTRF旨在推动统计科学与实践的应用，促进数据管理技术在科学、卫生和教育领域的应用。
NRG肿瘤学会
NRG肿瘤学会由美国国家癌症研究院（NCI）资助的组织，隶属美国国立卫生研究院，集合了美国乳腺癌肠癌外科辅助治疗研究组（NSABP）、放射治疗肿瘤协作组（RTOG）和妇科肿瘤学组（GOG），旨在通过多机构临床和转化研究影响临床实践，从而改善癌症患者的生活。NRG肿瘤学会资助OlympiA在美国的研究，并与NCI、Alliance、美国东部肿瘤协作组-美国放射学会成像网络（ECOG/ACRIN）和美国西南肿瘤协作组资助的其他成人肿瘤临床试验团队合作。NCI与阿斯利康的合作基于双方签订的合作研发协议。
BRCA1和BRCA2
BRCA1和BRCA2基因产生的蛋白质负责修复DNA损伤，在维护细胞的基因稳定性方面起着重要作用。其中任一基因发生突变或变异，导致其蛋白质产物缺失或功能失常，会使得DNA损伤不能正确修复，细胞变得不稳定，更易积累遗传变异，从而产生肿瘤。这类细胞对奥拉帕利等PARP抑制剂也较为敏感。[8]-[11]
奥拉帕利
PARP抑制剂类首创新药(first-in-class)奥拉帕利是首个针对同源重组修复（HRR）缺陷（如BRCA1/BRCA2突变）、阻断DNA损伤应答（DDR）的靶向药物。奥拉帕利等PARP抑制剂可导致PARP不能与断裂的DNA单链结合，复制叉停滞，出现DNA双链断裂，最终导致肿瘤细胞死亡。目前正在评估奥拉帕利在DDR通路缺陷和依赖的各种PARP依赖性肿瘤中的疗效。
包括欧盟成员国在内的多个国家目前已批准使用奥拉帕利，用于铂类敏感型复发性卵巢癌的维持治疗。该药在美国、欧盟、日本、中国等国被批准用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者，作为对铂类为基础的化疗有反应后的一线维持治疗用药。美国、欧盟和日本批准用于HRD阳性晚期卵巢癌患者（BRCA突变和/或基因组不稳定），联合贝伐单抗作为一线维持治疗。美国、日本等国家批准用于化疗后的BRCA胚系突变HER2阴性转移性乳腺癌患者；在欧盟还批准用于局部进展期乳腺癌患者。在美国、欧盟、日本等国家批准用于治疗BRCA胚系突变的转移性胰腺癌患者。在美国批准用于HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（BRCA突变及其他HRR基因突变），在欧盟和日本批准用于BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中的使用正在多个国家的审批过程中。
奥拉帕利由阿斯利康和默沙东联合开发和商业推广，已治疗了全世界超过4万名患者。其相关临床试验的涉及范围和研究进展远远超过其他PARP抑制剂，阿斯利康和默沙东正携手探索奥拉帕利作为单药和联合用药治疗PARP依赖性肿瘤的效果。以奥拉帕利为基础，阿斯利康致力研发一系列靶向DDR通路的潜力新药。
阿斯利康与默沙东的肿瘤战略合作
2017年7月，阿斯利康与默沙东（默沙东是美国新泽西州肯尼沃斯市默克公司的公司商号）宣布在全球范围内达成一项肿瘤领域战略合作，共同对全球首个PARP抑制剂奥拉帕利以及潜力新药MEK抑制剂司美替尼就多个肿瘤适应症进行临床开发和商业推广。双方将携手研发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在新药的联合治疗以及单药治疗方案。同时，两家公司还将独立开发奥拉帕利和司美替尼与各自旗下的PD-L1及PD-1抑制剂的联合治疗方案。
关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究
随着对乳腺癌领域的日益了解，阿斯利康挑战和重新定义乳腺癌的分类及临床治疗模式，以提供患者所需的精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，旨在有朝一日消除乳腺癌这一死亡原因。
阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌的生物多样性环境。阿斯利康旨在使用基础药物氟维司群和戈舍瑞林、新一代SERD和潜在新药camizestrant，改善HR阳性乳腺癌患者的结局。PARP抑制剂奥拉帕利可用于BRCA胚系突变转移性乳腺癌d患者的靶向治疗。阿斯利康和默沙东持续探索奥拉帕利在BRCA遗传突变的转移性乳腺癌患者中的效果，正寻求新的契机使这类患者在疾病更早期接受治疗。随着Enhertu（HER2靶向抗体药物偶联物[ADC]trastuzumab deruxtecan）获批用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正携手探索该药的治疗前移及用于新发乳腺癌的可能性。为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求，阿斯利康正在评估免疫药物度伐利尤单抗与奥拉帕利、Enhertu等其他肿瘤药物联合用药的效果，评估AKT激酶抑制剂capivasertib与化疗联合用药的潜在效果，同时与第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潜在效果。
关于阿斯利康在肿瘤领域的研究
阿斯利康引领肿瘤医学领域的革新，为多癌种提供创新的治疗解决方案，用科学的态度在复杂的肿瘤领域开拓探索，不断研发和推出有效的治疗药物改善患者的生命质量。
阿斯利康聚焦具有挑战性的癌种。通过持续创新建立了业内最具多样化的产品组合和管线，在推动医学发展及患者获益方面极具潜力。
阿斯利康的愿景是重新定义癌症护理，并有朝一日消除癌症这一死亡原因。
声明：利普卓乳腺癌适应症尚未在中国获批，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用方法。
参考文献
[1]. World Health Organization. Estimated number of cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf. Accessed May 2021. |
[2]. Mitri Z, et al. The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy. Chemother Res Pract. 2012;743193. |
[3]. ClinicalTrials.gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA-mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. Accessed May 2021. |
[4]. Breast Cancer School. Will I survive breast cancer? Available at: https://www.breastcancercourse.org/will-i-survive-breast-cancer/. Accessed May 2021. |
[5]. Bertozzi S, et al. Biomarkers in Breast Cancer. Intechopen. 2018. |
[6]. Yersal O, and Barutca S. Biological Subtypes of Breast Cancer: Prognostic and therapeutic implications. World J Clin Oncol. 2014;5(3):412-424. |
[7]. Rivenbark A, et al. Molecular and Cellular Heterogeneity in Breast Cancer: Challenges for Personalized Medicine. Am J Pathol. 2013;183(4):1113-1124. |
[8]. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: Different Roles in a Common Pathway of Genome Protection. Nat Rev Cancer. 2021;12(1):68–78. |
[9]. Wu J, et al. The Role of BRCA1 in DNA Damage Response. Protein Cell. 2010;1(2):117-11. |
[10]. Gorodetska I, et al. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. J Cancer. 2019;10(9):2109-2127. |
[11]. Li H, et al. PARP Inhibitor Resistance: The Underlying Mechanisms and Clinical Implications. Mol Cancer. 2020;19:107. |
