上海2020年9月22日 /美通社/ -- 阿斯利康与默沙东联合宣布，PROfound III期临床研究的最终结果显示，较恩杂鲁胺或阿比特龙，利普卓（奥拉帕利）为携带BRCA1 / 2或ATM基因突变（同源重组修复基因[HRR]突变的一个亚群）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来了具有统计学和临床意义的总生存期（OS）改善。
患者在先前接受了新型内分泌药物（NHA，例如恩杂鲁胺或阿比特龙）治疗后发生了疾病进展。前列腺癌是男性癌症患者中最常见的第二大癌种，其2018年全球新增确诊病例数约为130万。[1] 去势抵抗性前列腺癌患者中约有20-30%携带一个HRR基因突变。[2]
在总生存期这个关键次要终点，尽管66%的对照组患者在进展后交叉进入奥拉帕利治疗组，相比较对照组的恩杂鲁胺或阿比特龙，奥拉帕利仍降低了31%的患者死亡风险（HR 0.69；95% CI 0.50-0.97；p=0.0175）。奥拉帕利治疗组的中位总生存期为19.1个月，而恩杂鲁胺或阿比特龙组为14.7个月。
探索性分析还显示，奥拉帕利为携带所有HRR基因突变（BRCA1/2, ATM, CDK12 及另外 11种HRR基因突变）的受试患者的总生存期带来了不具有统计学意义的改善；与恩杂鲁胺或阿比特龙组相比，降低死亡风险达21%（HR 0.79；95% CI 0.61-1.03），总人群中，奥拉帕利治疗组和恩杂鲁胺或阿比特龙组的中位总生存期分别为17.3个月和14.0个月。
英国皇家马斯登医学院癌症研究所药物研发部主管，PROfound III期研究的主要研究者之一Johann de Bono表示：“奥拉帕利在PROfound研究中的关键研究终点上显示了显著的临床获益，其最终总生存期数据再次展现了奥拉帕利改变转移性去势抵抗性前列腺癌标准治疗的潜力。PROfound研究向我们揭示，奥拉帕利可在精准靶向治疗前列腺癌的新时代发挥重要作用，为长期以来面临不良预后和有限治疗选择的患者带来一款新的分子靶向治疗药物。”
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁José Baselga表示：“本次发布的研究结果有助于为部分转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供崭新的治疗前景，既往对于这部分病人，一直很难实现总体生存获益。在携带BRCA或ATM基因突变的患者中，奥拉帕利是目前唯一被证实对比恩杂鲁胺或阿比特龙有总生存获益的PARP抑制剂，我们将继续努力把这款药物带给全球各地的患者。”
默沙东研究实验室高级副总裁，全球研发负责人，兼首席医学官Roy Baynes说：“PROfound研究是首个借助基因检测为转移性去势抵抗性前列腺癌患者选择治疗且获得积极结果的III期临床研究方案。这些结果进一步揭示了针对HRR基因突变进行基因检测对于鉴别这部分具有高疾病风险的患者，并辅助医生制定治疗方案的重要性。此次发布的结果印证了奥拉帕利治疗携带特定HRR突变的去势抵抗性前列腺癌患者中的临床潜力。”
PROfound III期研究的最终总生存期数据已于9月20日在2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上年会的主席论坛环节上发布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。
终总生存期数据汇总
数据截至2020年3月20日
| 携带BRCA1 / 2和ATM突变的患者 |
全部受试患者 （BRCA1/2、ATM、及另外 12种HRR基因突变） |
|||
| 奥拉帕利组 n=162 |
恩杂鲁胺和阿比特龙组 n=83 |
奥拉帕利组 n=256 |
恩杂鲁胺和阿比特龙组 n=131 |
|
| 中位值，月 |
19.1 |
14.7 |
17.3 |
14.0 |
| 风险比例（95%置信区间） |
0.69（0.50，0.97） |
0.79（0.61，1.03） |
||
| p值 |
0.0175 |
n/a |
||
| 总生存期Kaplan-Meier估计量 |
||||
| 6个月（%） |
91 |
84 |
92 |
83 |
| 12个月（%） |
73 |
61 |
67 |
56 |
| 18个月（%） |
54 |
42 |
47 |
39 |
| 中位随访周期，月 |
21.9 |
21.0 |
20.7 |
20.5 |
发生比例大于等于20%的最常见不良事件包括：贫血（50%）、恶心（43%）、疲劳/无力（42%）、食欲下降（31%）、腹泻（21%）和呕吐（20%）。大于等于3级的最常见不良事件包括贫血（23%）、恶心（2%）、疲劳/无力（3%）、食欲下降（2%）和腹泻（1%）。奥拉帕利组有20%的患者因不良事件终止治疗。
PROfound III期研究于2019年8月达到了主要研究终点，显示了对于携带BRCA1 / 2或ATM基因突变患者的影像学疾病无进展生存期（rPFS）的显著改善。研究同时也达到了在所有携带HRR基因突变的受试者中的影像学疾病无进展生存期这个关键次要终点。这些结果随后推动了奥拉帕利于2020年5月在美国获批上市。奥拉帕利在欧盟及其他国家和地区的上市审批正在进行中。
阿斯利康与默沙东正在推动针对转移性前列腺癌的其他临床研究，其中包括旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药用于一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的PROpel III期临床研究。该研究有望在2021年发布数据。
声明
这些研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。
| 参考资料 |
| 1. Bray et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), pp.394-424. |
| 2. Mateo, J, et al (2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697 - 1708. |
| 3. Cancer.Net. (2019). Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer.www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer [Last Accessed: September 2020]. |
| 4. Kirby, M. (2011). Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 65(11), pp.1180-1192. |
| 5. Li et al. (2008). Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Research, 18(1), pp.99-113. |
| 6. Ledermann et al. (2016). Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. European Journal of Cancer, 60, pp.49-58. |
