3期COMMANDS 研究结果将在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会的官方新闻发布会上对外发布。结果显示，利布洛泽组（包括所有临床相关亚组）实现摆脱红细胞输注且血红蛋白水平提高的患者比例是重组人促红素组的近两倍
利布洛泽展现出持续治疗应答，中位摆脱红细胞输注时间接近 2.5年，比重组人促红素长 1年
在欧洲血液学协会（EHA）年会全体会议上将公布更多研究结果，显示利布洛泽用于各类骨髓增生异常肿瘤相关基因突变的患者均展示出临床获益
上海2023年5月26日 /美通社/ -- 百时美施贵宝于今日首次公布3 期COMMANDS临床研究数据。该研究是一项开放标签随机研究，旨在评估利布洛泽®（注射用罗特西普）对比一种红细胞生成刺激剂（ESA）——重组人促红素（epoetin-α）用于红细胞（RBC）输注依赖型且未接受过ESA治疗的极低危、低危及中危骨髓增生异常肿瘤（简称MDS）成人患者的贫血。研究结果将于美国东部夏令时间 6 月 2 日下午 3 点举行的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会的新闻发布会上对外发布（摘要 #7003），更多结果将于欧洲中部夏令时间 6 月 10 日下午 2:45 举行的欧洲血液学协会 (EHA) 年会全体会议的口头摘要报告环节上对外发布（摘要#S102）。
该研究的首席研究者、美国德克萨斯大学安德森癌症中心骨髓增生异常肿瘤科主任Guillermo Garcia-Manero博士表示："慢性贫血、低血红蛋白水平和输血依赖是较低危MDS患者在临床上面临的主要挑战。与非输血依赖型患者相比，上述患者的死亡风险增加了一半以上。COMMANDS 研究结果表明，对于未接受过红细胞生成刺激剂治疗的较低危MDS患者而言，相比重组人促红素，罗特西普对改善其红细胞输注依赖性，提升血红蛋白水平，增进治疗反应的持久性等方面具有显著统计学意义，并且在所有亚组均取得相同或更好的治疗效果，安全性和耐受性可接受。"
COMMANDS 研究评估的主要终点为摆脱红细胞输注12周（RBC-TI），且平均血红蛋白（Hb）水平增加≥1.5 g / dL。关键次要终点包括1-24周期间有至少8周的红系反应 (HI-E)，RBC-TI ≥ 12周及24周摆脱红细胞输注。入组人群为年龄≥18周岁、红细胞输注依赖型较低危MDS患者。患者按 1:1 比例随机分配接受每3周一次皮下注射利布洛泽（起始剂量 1.0mg/kg，滴定至 1.75 mg/kg）或每周一次重组人促红素（起始剂量 450 IU/kg，滴定至 1050 IU/kg），持续治疗时间≥24 周。
在ASCO大会上公布的COMMANDS研究数据
截至期中分析时，接受利布洛泽治疗的可评估患者有147 例，接受重组人促红素治疗的可评估患者有154 例，中位治疗持续时间分别为 41.6周和 27 周。研究结果显示，利布洛泽组58.5% (n=86)的患者达到了研究主要终点，即在前24周内实现摆脱红细胞输注12周（RBC-TI）且平均血红蛋白（Hb）水平增加≥1.5 g / dL，重组人促红素组为31.2% (n=48) (p<0.0001)。利布洛泽组74.1% (n=109)的患者实现至少8周的红系反应，重组人促红素组为51.3% (n=79) (p<0.0001)。接受利布洛泽治疗的患者较接受重组人促红素治疗的患者获得了更持久的治疗应答，RBC-TI＞12 周（第 1 周至治疗结束）的中位应答持续时间为126.6周vs. 77周。在治疗的前 24 周中，利布洛泽组47.6% (n=70)的患者实现了摆脱红细胞输注24周，重组人促红素组为29.2% (n=45)（P=0.0006）。在临床相关亚组中，研究者同样观察到了利布洛泽带来的获益，结果显示出一致的安全性特征，并且没有出现新的安全性信号。
COMMANDS研究——ASCO口头报告 摘要#7003 |
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安全性 |
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血液学相关治疗期不良事件 |
利布洛泽 (n=178) |
重组人促红素 (n=176) |
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贫血 |
9.6 %(17) |
9.7 %(17) |
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血小板减少症 |
6.2 %(11) |
1.7 %(3) |
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中性粒细胞减少症 |
5.1 %(9) |
7.4 %(13) |
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最常见的治疗期不良事件 |
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疲劳 |
14.6 %(26) |
6.8 %(12) |
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腹泻 |
14.6 %(26) |
11.4 %(20) |
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外周水肿 |
12.9 %(23) |
6.8 %(12) |
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疗效 |
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利布洛泽 (n=147) |
重组人促红素 (n=154) |
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主要终点 |
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摆脱红细胞输注12周（RBC-TI）且平均 |
58.5 %(86) |
31.2 %(48) |
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p<0.0001 |
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次要终点 |
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红系反应 (HI-E)≥8周 |
74.1 %(109) |
51.3 %(79) |
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p<0.0001 |
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24周脱离红细胞输注 |
47.6 %(70) |
29.2 %(45) |
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p=0.0006 |
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RBC-TI ≥ 12周 |
66.7 %(98) |
46.1 %(71) |
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p=0.0002 |
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疗效与基线特征的关联 |
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利布洛泽 n/N (%) |
重组人促红素 n/N (%) |
风险差异 (95% CI) |
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血清促红细胞生成素（sEPO） |
74/118 (62.7%) |
44/121 (36.4%) |
26.35 (12.78 ~ 38.41) |
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血清促红细胞生成素（sEPO） |
12/29 (41.4%) |
4/33 (12.1%) |
29.26 (6.35 ~ 50.83) |
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环状铁粒幼红细胞 + |
70/108 (64.8%) |
29/112 (25.9%) |
38.92 (25.87 ~ 50.70) |
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环状铁粒幼红细胞– |
16/39 (41.0%) |
19/41 (46.3%) |
-5.32 (-27.71 ~ 16.74) |
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SF3B1突变 |
64/92 (69.6%) |
27/88 (30.7%) |
38.88 (24.13 ~ 51.91) |
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非SF3B1突变 |
22/53 (41.5%) |
20/62 (32.3%) |
9.25 (-8.73 ~ 26.87) |
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在EHA大会上公布的COMMANDS研究数据
即将在欧洲血液学协会 (EHA) 年会上发布的数据包括了与 ASCO公布的结果相一致的疗效与安全性数据。这些数据显示，对于常见的MDS基因突变（SF3B1、SF3B1a、ASXL1、TET2、DNMT3A、EZH2、IDH2、U2AF1），利布洛泽的治疗结果优于重组人促红素，并且实现临床获益的可能性更高，无论总体突变负担如何。
COMMANDS研究——EHA口头报告 摘要#S102 |
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MDS相关基因突变的关联 |
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利布洛泽 n/N |
重组人促红素 n/N |
风险差异 95% CI |
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ASXL 1 |
15/31 |
3/29 |
0.38 (0.17 ~ 0.59) |
CBL |
0/5 |
2/5 |
-0.40 (-0.85 ~ 0.05) |
DNMT3A |
19/28 |
11/25 |
0.24 (-0.02 ~ 0.50) |
DTA.SF3B1.n |
12/31 |
12/40 |
0.09 (-0.14 ~ 0.31) |
EZH2 |
5/10 |
2/9 |
0.28 (-0.13 ~ 0.69) |
IDH2 |
3/6 |
1/5 |
0.30 (-0.23 ~ 0.83) |
RUNX1 |
1/4 |
0/9 |
0.25 (-0.17 ~ 0.67) |
SF3B1 |
64/92 |
27/90 |
0.40 (0.26 ~ 0.53) |
SF3B1.alpha |
41/55 |
16/55 |
0.45 (0.29 ~ 0.62) |
SF3B1.beta |
1/4 |
0/8 |
0.25 (-0.18 ~ 0.68) |
SRSF2 |
5/14 |
2/14 |
0.21 (-0.10 ~ 0.53) |
TET2 |
30/48 |
16/53 |
0.32 (0.14 ~ 0.51) |
U2AF1 |
6/16 |
4/19 |
0.16 (-0.14 ~ 0.46) |
利布洛泽的补充生物制品许可申请目前正在接受美国食品药品监督管理局的优先审评，用于治疗可能需要红细胞输注且未接受过红细胞生成刺激剂治疗的极低危至中危MDS成人患者的贫血。按美国处方药使用者付费法案 (PDUFA)，目标审评日期为 2023 年 8 月 28 日。此外，欧洲药品管理局接受了利布洛泽治疗该患者群体的 II 类变更申请。百时美施贵宝正与默沙东在全球范围内开展利布洛泽®的开发与商业化合作。默沙东于2021年11月收购了此前与百时美施贵宝联合开发利布洛泽的Acceleron制药公司。
COMMANDS研究的研究者、意大利米兰 Humanitas 癌症中心白血病科主任Matteo Giovanni Della Porta表示："临床经验表明，只有三分之一的低危MDS患者在 6-18 个月内对红细胞生成刺激剂有反应，因此迫切需要更有效的治疗选择来解决慢性贫血问题。在 COMMANDS 研究中，罗特西普组患者的摆脱红细胞输注中位持续时间比重组人促红素组长近一年。此外，罗特西普显示出与其已知特征一致的安全性，证明其作为红细胞输注依赖型极低危至中危MDS患者一线疗法的潜力。"
百时美施贵宝血液学开发部高级副总裁Noah Berkowitz博士表示："美国临床肿瘤学会和欧洲血液学协会年会上公布的研究结果进一步证实，利布洛泽应该被用作低危至中危MDS患者的贫血的初始疗法。作为一种潜在更有效、更持久的早期治疗选择，利布洛泽可以改变这些患者的标准治疗模式。"
关于骨髓增生异常肿瘤
骨髓增生异常肿瘤（MDS）指的是一组密切相关的血液系统恶性肿瘤，特点是患者无法有效产生健康红细胞（RBC）、白细胞和血小板，可导致贫血、以及频繁或严重的感染[1],[2]。并发贫血的MDS患者通常需要定期输血，以增加血液循环中健康红细胞的数量[3]。频繁输血会增加铁过载、输血反应和感染的风险[4]。与非输血依赖患者相比，输血依赖患者总生存期显著缩短，部分源于铁过载或较非输血依赖患者更严重的骨髓疾病[5]。
关于利布洛泽®（注射用罗特西普）
利布洛泽是一种全球首创的红细胞成熟剂，在动物模型中被证实可促进晚期红细胞成熟[6]。百时美施贵宝正与默沙东在全球范围内开展利布洛泽®的开发与商业化合作。默沙东于2021年11月收购了此前与百时美施贵宝联合开发利布洛泽的Acceleron制药公司。目前，利布洛泽®已在全球获批以下适应症：
对于需要立刻纠正贫血的患者，利布洛泽不能替代红细胞输注。在中国，利布洛泽未获批用于非输血依赖型β-地中海贫血，以及骨髓增生异常肿瘤患者。
[1] Mount Sinai. Myelodysplastic Syndrome. Available at:
https://www.mountsinai.org/care/cancer/services/mds. Accessed March 2023.
[2] Myelodysplastic Syndromes Foundation. What is MDS? Available at:
https://www.cancer.org/cancer/myelodysplastic-syndrome/about/what-is mds.html. Accessed March 2023.
[3] Johns Hopkins Medicine. Myelodysplastic Syndrome. Available at: https://www.hopkinsmedicine.org/kimmel_cancer_center/cancers_we_treat/leukemia_program/myelodysplastic_syndrome.html
[4] Rasel M, Mahboobi SK. Transfusion Iron Overload. PubMed. 2021. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562146/. Accessed March 2023.
[5] Triantafyllidis I, Ciobanu A, Stanca O, Lupu AR. Prognostic factors in myelodysplastic syndromes. Maedica (Bucur). 2012 Dec;7(4):295-302. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3593279. Accessed March 2023.
[6] Galanello R, Origa R. Beta thalassemia. Orphanet Journal of Rare Diseases.
2010;5(11). Available at: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-5-11. Accessed March 2023.
