达格列净慢性肾脏病适应症在美国获批

上海2021年5月1日 /美通社/ -- 阿斯利康宣布安达唐（通用名：达格列净，即钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂）在美国正式获批，用于治疗有疾病进展风险的慢性肾脏病（CKD）成人患者，可降低包括估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降、进展至终末期肾病（ESKD）、心血管（CV）死亡和心衰住院（hHF）的相关风险。

此次获批是基于DAPA-CKD III期试验的阳性结果。今年初，美国FDA授予DAPA-CKD优先审评资格。

慢性肾脏病是肾功能进行性下降的疾病，通常与心脏病或卒中的风险增加相关，或（到终末期）需要透析或进行肾脏移植^[1]-[3]。预计到2040年，慢性肾脏病将成为全球第五大死亡原因^[4]。目前在美国，约有3700万人罹患慢性肾脏病^[1]。

DAPA-CKD临床试验执行委员会联合主席荷兰格罗宁根大学医学中心Hiddo L. Heerspink教授表示：“DAPA-CKD试验结果具有开创性。基于此，达格列净成为了首个被批准用于治疗慢性肾脏病患者的SGLT2抑制剂，而且不受该患者糖尿病状况的影响。此次获批是具有变革性意义的重要里程碑，为患者和医生提供了全新而有效的治疗方案来应对这一威胁生命的衰竭性疾病。”

阿斯利康生物制药研发部执行副总裁Mene Pangalos表示：“此次获批是20多年来慢性肾脏病治疗领域的重大进步。我们已证明达格列净在三个治疗领域疗效显著——2型糖尿病、射血分数降低型心力衰竭、以及最新的慢性肾脏病领域。我们很激动，该药物又将惠及数百万美国患者。”

DAPA-CKD试验证明，针对CKD 2-4期尿白蛋白排泄升高的患者，达格列净与安慰剂相比，在标准治疗（即血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂）基础上，可降低主要复合终点（包括肾功能恶化、发生终末期肾病、心血管或肾脏死亡）相对风险39％（p<0.0001），绝对风险（ARR）在中位随访2.4年中降低5.3％。与安慰剂相比，达格列净可显著降低慢性肾脏病患者的全因死亡相对风险达31％（ARR = 2.1％，p = 0.0035）^[5]。

DECLARE-TIMI 58是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，评估达格列净对心血管结局的影响。该项研究的探索性分析显示，达格列净也可能对早期慢性肾病患者有效。达格列净不推荐用于多囊肾、正在使用或近期使用过免疫抑制治疗的肾病患者。

在上述两个临床研究中观察到达格列净的安全性和耐受性与该药物已知的安全性一致。

在美国，达格列净已被批准用于在饮食和运动基础上改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，以及降低2型糖尿病合并确诊心血管疾病或多重心血管危险因素成人患者的心力衰竭住院（hHF）风险。达格列净还适用于射血分数降低型的心力衰竭（HFrEF，NYHA II-IV级）成人患者（无论是否合并2型糖尿病），来降低其心血管死亡和因心力衰竭住院（hHF）风险。

关于慢性肾脏病

慢性肾脏病（CKD）是一种严重疾病，患者肾功能呈进行性下降（以eGFR降低或肾脏损害或两者兼有为标志，并持续三个月以上）^[3]，影响全球近8.4亿人口，且很多患者未被诊断^[6]。CKD最常见病因为糖尿病、高血压，以及肾小球肾炎^[7]。CKD患者并发症和心血管事件（如心力衰竭和过早死亡）的发生风险显著增加。患者一旦进入CKD最严重的阶段，即终末期肾病（ESKD）后，其肾脏严重受损，肾功能进行性恶化，只能通过透析或肾脏移植来维持生命^[1]，大多数慢性肾脏病患者在进展至终末期慢性肾脏病之前，会因心血管疾病而死亡^[8]。

关于DAPA-CKD研究

DAPA-CKD是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，纳入伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病2-4期白蛋白尿升高患者4304例，评估在标准治疗基础上加用达格列净10mg/天的效果。达格列净在标准治疗之上每天给药一次。该研究主要复合终点是肾功能恶化或死亡风险（定义为eGFR下降≥50％，进展至终末期肾脏病或心血管或肾脏原因导致死亡的复合终点）。次要终点包括肾脏复合终点首次出现时间（eGFR持续下降≥50％，进展至终末期肾脏病或肾脏原因导致的死亡），心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点和全因死亡。该研究在21个国家开展，研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》上^[9]。

关于DECLARE-TIMI 58研究

DECLARE-TIMI 58研究是一项由阿斯利康发起的随机、双盲、多中心III期临床试验，旨在评估与安慰剂相比，达格列净对具有心血管事件风险（包括多重心血管危险因素或已确诊心血管疾病）的成人2型糖尿病（T2D）患者的心血管结局，同时也评估了关键的肾脏探索性终点。该研究纳入了来自33个国家、882个中心的17,000多例患者，由TIMI研究组（波士顿，美国）独立开展，并与哈达萨希伯来大学医学中心（耶路撒冷，以色列）合作。该研究的肾脏终点结果已发表在《柳叶刀》上。

关于达格列净

达格列净是同类首个钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，每日口服一次。随着科学研究不断发现心脏，肾脏和胰腺之间的潜在关系，达格列净的研究也从对心肾获益的影响发展到对心肾疾病的预防和器官保护。单个器官的受损可导致其他器官功能障碍，这也是世界范围内包括2型糖尿病，心力衰竭和慢性肾脏病在内的主要死亡原因。

近十年来，达格列净可在饮食和运动基础上单药和联合用药以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。具有里程碑意义的DECLARE-TIMI 58 III期心血管结局研究证实^[5]，在标准治疗基础之上加用达格列净能有效降低成人2型糖尿病患者因心力衰竭住院（hHF）或心血管死亡的风险。达格列净也是首个被批准用于成人射血分数降低型心力衰竭患者的SGLT2抑制剂，无论其是否合并2型糖尿病。

2020年8月，DAPA-CKD III期临床试验的完整结果表明，与安慰剂组相比，达格列净空前幅度降低伴或不伴T2D的慢性肾脏病患者肾衰竭和心血管或肾脏死亡的复合风险^[6]。在该疾病患者人群的肾脏预后试验中，达格列净已成为首个显著改善CKD患者生存期，提供器官保护的SGLT2抑制剂。

DapaCare是一项完备的临床试验计划，旨在评估达格列净在心血管，肾脏领域和器官保护的潜在获益。该计划包括35项已完成和正在进行的IIb / III期临床试验，涉及35,000多名患者，以及积累了每年超过250万患者的使用经验。目前正在进行的DELIVER III期试验评估达格列净在射血分数保留型心力衰竭患者的效果。在DAPA-MI III期试验中，达格列净针对不合并2型糖尿病的急性心肌梗死（MI）或心脏病发作的患者进行研究，这是同类研究中首个尝试基于适应症注册登记的随机对照研究。

声明：本文提到的DAPA-CKD研究在中国尚未获批，同时提到的DELIVER研究和DAPA-MI研究的适应症仍处于研发阶段，在中国尚未获批。阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用方法。

References