东京2019年12月29日 /美通社/ -- 卫材株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，“卫材”）今天宣布，针对其内部发现和开发的食欲素受体拮抗剂DAYVIGOTM（lemborexant），美国食品和药物管理局（FDA）批准了新药申请。DAYVIGO获批用于治疗失眠症，该症状具体表现为成人入睡和/或睡眠维持困难[1]。在美国，将按照美国缉毒局（DEA）的计划，在市场上以5mg和10mg片剂销售DAYVIGO，预计将在90天内上市。
Lemborexant在治疗失眠症（其特征是入睡和/或睡眠维持困难）中的作用机制通过食欲素受体的拮抗作用来实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用。阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与食欲素受体OX1R和OX2R的结合抑制觉醒驱动。Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合，作为竞争性拮抗剂，对OX2R*具有较强的抑制作用。
本次批准的依据是一项临床开发计划的结果，该计划包括两项关键的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），这两项研究对总共约2,000名成年失眠症患者分别进行为期一个月的DAYVIGO和比较剂以及为期六个月的DAYVIGO和安慰剂的评估。基于这些研究结果，无论是主观评价还是客观评价，DAYVIGO在入睡和睡眠维持方面均比安慰剂表现出统计学显著优势。
在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，DAYVIGO与停药后的反弹性失眠症无关，且无证据表明DAYVIGO在两种剂量下停药后出现停药作用。此外，开发计划包括多项安全性研究，评价其对姿势稳定性、认知、驾驶表现和呼吸安全的影响。
- SUNRISE 2是一项长期（6个月）、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，研究受试者为18岁或以上符合失眠障碍DSM-5**标准的成年患者。在研究中，将患者随机分为安慰剂组（n=325）、DAYVIGO 5mg组（n=323）或DAYVIGO 10mg组（n=323），每晚用药一次。主要疗效终点是患者报告的（主观）入睡潜伏期（sSOL）从基线到治疗结束的平均变化，其中，“sSOL”定义为从受试者尝试入睡到真实入睡的估计分钟数。预先指定的次要疗效终点包括在六个月时间内，患者报告的睡眠效率（sSE；定义为在床上睡觉所占的时间比例），以及主观的入睡和睡眠维持（sWASO；定义为从持续入睡到开灯的觉醒分钟数）从基线到治疗结束的平均变化。使用睡眠日记，测量主要疗效终点和预先指定的次要疗效终点。在SUNRISE 2中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标sSOL方面显示出与安慰剂相当的统计学显著优势。另外，DAYVIGO 5mg和10mg在sSE和sWASO方面也显示出统计学显著优势[1]。
- SUNRISE 1是一项短期（一个月）、随机、双盲、安慰剂和主动对照、多中心、平行组临床试验，研究受试者为年满55岁的成年女性受试者和年满65岁的男性受试者，且受试者符合失眠障碍DSM-5标准。将患者随机分为安慰剂组（n=208）、DAYVIGO组（n=266）或10mg组（n=269）或主动比较剂组（n=263），每晚用药一次。主要疗效终点是持续睡眠潜伏期（LPS；定义为从关灯到首个连续10分钟不醒的分钟数）从基线到治疗结束（第29/30天）的平均变化，通过夜间多导睡眠描记术（PSG）监测进行测量。在SUNRISE 1中，预先指定的次要疗效终点是通过PSG测量的睡眠效率（SE）和入睡后的觉醒（WASO）从基线到治疗结束（第29/30天）的平均变化。在SUNRISE 1中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标LPS方面显示出与安慰剂相当的统计学显著优势。在SE和WASO方面，相比于安慰剂，DAYVIGO 5mg和10mg显示出统计学显著改善[1]。在SUNRISE 2（前30天）和SUNRISE 1中，最常见的不良反应（在接受DAYVIGO治疗的5%或更多患者中报告，至少是安慰剂组的两倍）是嗜睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；安慰剂，1%）。除这些关键试验外，卫材还进行了一系列旨在进一步评价DAYVIGO安全性的研究，其中包括一项评估DAYVIGO对姿势稳定性和认知能力的影响的研究，以及一项第二天早上驾驶的研究。
- 午夜安全性（研究108）：在一项随机、安慰剂和主动对照试验中，对年龄>=55岁的健康女性受试者或年龄>=65岁的男性受试者进行DAYVIGO对午夜安全性的影响评价。在预定的觉醒（在开始八小时卧床时间之后的四小时）之后评估姿势稳定性、对声音刺激的觉醒能力、注意力和记忆力。相比于安慰剂，夜间服用DAYVIGO 5和10mg会在4小时内导致平衡受损（通过身体摇摆面积进行测量）。在声音刺激的觉醒能力方面，DAYVIGO（5或10mg）与安慰剂之间无显著差异。相比于安慰剂，DAYVIGO与注意力和记忆力的剂量依赖性恶化有关[1]。
- 对第二天姿势稳定性、注意力和记忆的影响（SUNRISE 1和研究108）：在两项随机、安慰剂和主动对照试验中，基于年满55岁的健康受试者和失眠症患者，评价了DAYVIGO对第二天姿势稳定性、注意力和记忆的影响。DAYVIGO（5或10mg）与安慰剂在第二天姿势稳定性或记忆方面无显著差异。[1]
- 对驾驶的影响（研究106）：一项随机、双盲、安慰剂和主动对照的四周期交叉研究，24名健康老年受试者（>=65岁，年龄中值67岁）和24名成年受试者（年龄中值49岁）服药之后大约9小时，评估夜间服用DAYVIGO对第二天早晨驾驶表现的影响。虽然5和10mg剂量的DAYVIGO对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害（与安慰剂相比），但服用10mg DAYVIGO的一些受试者的驾驶能力受到损害。
DAYVIGO临床研究的主要研究者，国家睡眠基金会的前主席Russell Rosenberg，PhD，D.ABSM表示：“失眠障碍是一种慢性疾病，会对健康和幸福产生各种潜在的负面影响和长期后果”[2]，“临床试验提供的证据表明，DAYVIGO可以提高患者入睡和维持睡眠的能力。”
卫材神经病学业务组首席临床官Lynn Kramer，MD表示：“我们认为DAYVIGO的批准特别令人兴奋，因为它是第一款经美国食品和药物管理局批准的入睡和睡眠维持药物，且一项关键临床研究报告了该药物的12个月安全性数据以及6个月入睡和睡眠维持功效数据。我们期待着为数百万失眠症患者提供这种全新的治疗选择。”
卫材已经提交新的药物申请，请求批准该药物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠症治疗。
失眠的特征是尽管有充足的睡眠机会，但依然难以入睡、维持睡眠状态或者两种情况均存在，这可能影响白天的状态，例如，疲劳、注意力难以集中和易怒[2，9]。失眠症是最常见的睡眠-觉醒障碍之一，发病率很高。全球约有30%的成年人有失眠症状[7，8]，其中许多人持续数月至数年。因此，失眠症会导致各种社会损失，例如，长期缺席和生产力下降。
凭借DAYVIGO和专注于食欲素生物学的研发努力，卫材渴望改善睡眠障碍患者的生活。
*Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通过阻止OX1R和OX2R的激活，实现睡眠。
**DSM-5：精神疾病诊断和统计手册，第五版（美国精神病学协会）
