艾伯维产品修美乐在华获批用于治疗多关节型幼年特发性关节炎

−   修美乐®（阿达木单抗注射液）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗多关节型幼年特发性关节炎（pJIA），成为首个在中国大陆获批的治疗该疾病的生物制剂。
−   幼年特发性关节炎（JIA）是一组16岁以下儿童多发的、具有复杂遗传倾向的自身免疫疾病，也是最常见的、高致残率的儿童风湿性疾病。目前，传统的治疗药物只能缓解pJIA症状，无法控制疾病的进展，亟需创新的治疗方法和生物靶向药物，降低复发率和致残率，提高患儿生活质量^{[1]、[2]、[3]}。
−   多关节型幼年特发性关节炎(pJIA)是修美乐®继类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病之后，在华获批的第四个适应症。此后，修美乐®将在风湿免疫、皮肤领域和儿科领域为患者服务，满足更多的治疗需求。

上海2019年12月20日 /美通社/ -- 近日，全球排名前10的生物制药公司艾伯维（AbbVie）宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准修美乐^®（阿达木单抗注射液）用于治疗多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）。这是修美乐^®在华获批的第四个适应症，也标志着修美乐^®在中国继风湿免疫、皮肤之后又进入了一全新的治疗领域 -- 儿科领域。修美乐^®是目前中国首个获批可以用于治疗多关节型幼年特发性关节炎的全人源（TNFi）单克隆抗体。

此项适应症获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）减免中国临床试验的批准，其获批是基于多项评估修美乐^®治疗pJIA有效性和安全性的关键性研究。^{[4]、 [5] 、[6]}

“幼年特发性关节炎是儿童时期最常见的风湿性疾病，常常会从儿童期持续到成年时期，病程长，易复发，致残率高。患儿因为关节僵硬和肿胀，日常生活受限，无法正常跑、跳或与同龄人玩耍。除关节炎症和畸形外，常有皮疹、葡萄膜炎、肝脾及淋巴结肿大、胸膜炎、心包炎和间质性肺炎等全身症状和内脏损害。目前，传统的化学药物只能缓解pJIA症状，副作用较大，不能控制全部患者的疾病进展，亟需创新的治疗方法和生物靶向药物。”首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科主任李彩凤教授表示，“修美乐^®（阿达木单抗注射液）的获批为中国患儿以及他们的家庭提供了一种很好的治疗选择。修美乐®采用皮下注射，每两周一次，多项全球临床研究^{[4]、[5]、[6]、[7]}显示，修美乐^®作为全人源单克隆抗体，能在2周内起效且疗效稳定，安全性好、注射反应和副反应发生率低，对于儿童患者来说有着很好的耐受性。作为目前中国大陆获批治疗pJIA的唯一一种生物制剂，我们期待修美乐^® 能帮助pJIA患儿控制疾病进展，找回儿童青少年时期的快乐时光。 ”

艾伯维中国总经理欧思朗表示：“在中国，pJIA患者及其家庭的治疗需求尚未得到满足。修美乐^®pJIA适应症的获批能为他们带来全新的治疗选择。目前，修美乐^®在全球获得批准的免疫介导疾病相关的适应症达到17个，让超百万患者获益。在当前中国新药审评审批提速等政策落地、国家医保目录调整机制不断推进的大环境下，我们也期待修美乐^®能在更多疾病领域服务于更多的中国患者。”

作为儿童用药且具有明显临床优势，此次修美乐^®（阿达木单抗注射液）pJIA适应症的申请获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）减免中国注册临床试验及优先审评审批资格^[8]。

2008年，修美乐^®在美国获批用于4岁及以上pJIA患者的治疗；2014年，该适应症的年龄范围获批扩大至2岁及以上pJIA患者，并授予其治疗2-17岁pJIA的孤儿药地位（Orphan Drug Designation）。在欧盟，修美乐^®于2008年获批用于13岁-17岁pJIA患者的治疗，于2011年获批其用于pJIA适应症的年龄范围扩大至4-17岁，并于2013年批准其pJIA适应症的年龄范围进一步扩大至2-17岁。

修美乐^®用于治疗多关节型幼年特发性关节炎的关键临床研究

阿达木单抗联合或不联合甲氨蝶呤治疗幼年类风湿关节炎^[4]

这是一项16周开放标签导入期、32周双盲停药期和开放标签扩展期的随机、双盲、分层、安慰剂对照、多中心、给药-撤药研究。

先前曾接受非甾体类抗炎药治疗的活动性类风湿关节炎的4至17岁幼年患者根据甲氨蝶呤的使用情况进行分层，按体表面积24mg/m²给予阿达木单抗（最大剂量为40 mg），每隔一周皮下注射，持续16周。在第16周，我们将达到美国风湿病学会儿科标准（ACR Pedi 30）30%缓解的患者，每隔一周以双盲方式接受阿达木单抗或安慰剂，最多至32周。 

74%未接受甲氨蝶呤治疗的患者（86例中的64例）和94%接受甲氨蝶呤治疗的患者（85例中的80例）在16周时达到ACR- Pedi 30缓解标准，符合接受双盲治疗的条件。在未接受甲氨蝶呤治疗的患者中，43%接受阿达木单抗治疗的患者和71%接受安慰剂治疗的患者出现疾病发作（主要结果）（P=0.03）。在接受甲氨蝶呤治疗的患者中，37%接受阿达木单抗治疗的患者和65%接受安慰剂治疗的患者出现疾病发作（P=0.02）。48周时，对于接受甲氨蝶呤治疗的患者，接受阿达木单抗达到ACR-Pedi 30、50、70或90缓解的百分比明显高于接受安慰剂治疗的患者；对于未接受甲氨蝶呤治疗的患者，接受阿达木单抗治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者之间的差异不显著。治疗104周后，缓解率保持不变。研究期间，没有关于死亡、恶性肿瘤、机会性感染、结核病、脱髓鞘疾病或狼疮样综合征的报告。

阿达木单抗治疗2-4岁儿童多关节型幼年特发性关节炎的安全性、有效性和药代动力学^[5]

本研究的目的是评估阿达木单抗治疗2-4岁或4岁以上体重<15kg的中重度活动性多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）的安全性，还对阿达木单抗的临床疗效和药代动力学进行评价。这是一项国际性、多中心、开放标签、3b期研究，32例活动性JIA患者入组。这些患者采用阿达木单抗24 mg/m²（最大剂量＝20mg/剂）每隔一周一次，持续达120周，联合或不联合甲氨蝶呤。针对已完成的访视总结不良事件（AE）。疗效终点包括美国风湿病学会儿科标准（PedACR）30/50/70/90缓解和JIA核心变量。在一个患者子集中测定了阿达木单抗血清谷浓度。在这些患者中，88%是女性。基线平均年龄、体重和JIA持续时间分别为3岁、13kg和12个月；39%的患者C反应蛋白升高。AE发生率包括任何AE（29/32，91%）、严重AE（5/32，16%）、感染性AE（25/32，78%）和严重感染（3/32，9%）。无死亡、恶性肿瘤，或机会性感染的报告。生长未受到不利影响。96周时，92%的患者达到了PedACR30，77%达到了PedACR70。观察到JIA核心变量改善。第12周和第24周的平均稳态血清阿达木单抗谷浓度为7-8μg /mL。2~4岁或>=4岁体重<15kg的JIA患者对阿达木单抗耐受良好。阿达木单抗的疗效和药代动力学与年龄较大的JIA患者相似。

总结而言：

• 在这个非常年轻的人群中，阿达木单抗联合或不联合氨甲喋呤治疗安全、耐受性良好，其结果与用阿达木单抗治疗的年龄较大的JIA患者相似。
• 阿达木单抗治疗96周后，核心JIA疾病活性参数持续改善，疗效显著。
• 这些新的数据代表了在这个非常年轻的JIA人群（医疗需求巨大且未得到满足）关于阿达木单抗治疗的首个系统临床研究结果。

阿达木单抗在日本幼年特发性关节炎儿科患者中的疗效、药代动力学和安全性^[6]

本研究旨在评价阿达木单抗治疗日本多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）的疗效、药代动力学和安全性。这项单组、开放标签、多中心的阿达木单抗研究纳入了4-17岁的患者。体重<30kg的患者每隔一周（eow）剂量为20mg，体重>=30kg的患者剂量为40mg eow。允许合并使用甲氨蝶呤（MTX）（每周<=10 mg/m²）。主要疗效结果是第16周时美国风湿病学会儿科标准30缓解（ACR Pedi 30）患者的百分比。分析JIA核心变量、血清阿达木单抗浓度和抗阿达木单抗抗体（AAA）。对患者的不良事件（AE）进行了监测。共25例患者入组（20例在基线时联合MTX用药，5例未联合MTX用药）：24例完成16周治疗，22例完成60周治疗。第16周时，90%联合MTX的患者和100%未联合MTX的患者达到ACR Pedi 30；第60周时，分别有94%和80%的患者的缓解率保持不变。随着时间的推移，每个JIA核心变量都有所改善。6名患者的AAA呈阳性（8周、16周和60周各2名），其中一些是暂时性的。所有这6例AAA阳性患者在第16周时均达到ACR-Pedi 30，4例患者在第60周时仍保持ACR-pedi 30。6例（均联合MTX）患者出现9例严重AE（JIA、发热、关节痛、肺炎、乙型肝炎病毒感染、咽炎、脱水、咽痛、肺炎）。阿达木单抗治疗日本多关节型幼年特发性关节炎患者的安全性数据与西方研究中相似，未观察到新的不良事件信号，在长达60周的时间内，阿达木单抗对减少疾病活动是安全有效的。

阿达木单抗在多关节型幼年特发性关节炎病程中的安全性和有效性：STRIVE 注册 7年中期结果^[7]

本研究的目的是评估STRIVE 注册（NCT00783510）中阿达木单抗（ADA）在多关节型幼年特发性关节炎（pcJIA）中的安全性和有效性。

在接受甲氨蝶呤（MTX）单独治疗或ADA联合/不联合MTX（ADA±MTX）治疗的基础上，STRIVE将入组的pcJIA患者分成两组。注册组对每100患者年（PY）观察时间的不良事件（AE）进行分析。在开始使用MTX或ADA±MTX（定义为新使用者）后4周内进入注册的患者，通过基于C反应蛋白的27-关节幼年关节炎疾病活动性评分（JADAS27CRP）评估疾病活动度的变化。

在7年截止日期（2016年6月1日），有838名患者的数据可用（MTX组，N=301；ADA±MTX组，N=537）。MTX组最常见的AE为恶心（10.3%）、鼻窦炎（4.7%）、呕吐（4.3%），ADA±MTX组最常见的AE为关节炎（3.9%）、上呼吸道感染（3.5%）、鼻窦炎、扁桃体炎和注射部位疼痛（各3.0%）。MTX组严重感染率为1.5例事件/100PY，ADA±MTX组为2.0例事件/100PY。接受ADA联合与未联合MTX治疗患者的AE发生率和严重AE发生率相似。未报告死亡、活动性结核事件或肿瘤。与STRIVE第一年的MTX组的新使用者相比，ADA±MTX组中新使用者的平均JADAS27CRP呈现出较低的趋势。

STRIVE注册的7年中期结果支持大多数儿童对ADA±MTX耐受良好。注册的中位（四分位间距）ADA暴露为2.47（1.0-3.6）年，其中有42%的患者在7年截止日期继续接受ADA治疗。

关于修美乐^®（阿达木单抗注射液）

修美乐^®（阿达木单抗注射液）是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体。人类多种免疫介导疾病的炎症过量均与肿瘤坏死因子α(TNF-α) 相关，修美乐^®（阿达木单抗注射液）可以选择性地与TNF-α分子结合，阻止其附着健康细胞，从而减少过量的TNF-α导致的损伤。基于这个原理，修美乐^®（阿达木单抗注射液）可用于治疗多种免疫介导性疾病。

自2003年上市以来，修美乐^®（阿达木单抗注射液）已帮助了全球众多免疫疾病患者。目前，修美乐^®（阿达木单抗注射液）在全球获得批准的适应症已达到17个。在全球超过100个国家和地区至少有一个适应症获批。现在，全球有超过100万名患者正在使用修美乐^®（阿达木单抗注射液）治疗。在全球，修美乐^®（阿达木单抗注射液）拥有超过20年的研究数据，超过100个临床研究，覆盖超过33,000名患者。

修美乐^®（阿达木单抗注射液）的给药方式有两种：预填充式注射液和预填充式注射笔（“修美乐笔”）。预填充式注射笔使用便捷，患者可在专业医护人员的指导下自行注射。

在中国，修美乐^®（阿达木单抗注射液）于2010年上市，目前已获批四个适应症：2010年获批类风湿关节炎适应症，2013年获批强直性脊柱炎适应症，2017年获批中重度斑块状银屑病适应症，2019年获批多关节型幼年特发性关节炎适应症。2018年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准修美乐^®（阿达木单抗注射液）将成人银屑病适用人群变更为“需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者”，由临床二线系统治疗用药变更为临床一线系统治疗用药。同时，NMPA亦批准修美乐^®（阿达木单抗注射液）在中国说明书中增加银屑甲临床试验的研究结果。

目前，修美乐^®（阿达木单抗注射液）已被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，可覆盖的适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎和中重度斑块状银屑病。未来，修美乐^®（阿达木单抗注射液）预计将会继续拓展新的适应症。修美乐^®（阿达木单抗注射液）治疗非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎的适应症^[9]已被纳入我国第二批临床急需境外新药名单。

关于艾伯维

艾伯维是一家研究型的全球生物制药企业，致力于研发并推广业内领先的创新疗法，解决一些复杂且棘手的全球性疾病难题。凭借专业的技术、敬业的员工及独特的创新方式，艾伯维专注于有效改善免疫、肿瘤、抗病毒及神经科学等四大主要领域的治疗方案。遍布全球超过75个国家的艾伯维员工正齐心协力，为提升全人类的健康水平而不懈努力。

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