皮尔法伯针对治疗BRAFV600E突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者使用BRAFTOVI®（恩考芬尼）联合MEKTOVI®（比美替尼）疗法获得CHMP的肯定意见

• 该应用基于PHAROS的II期试验结果¹。该研究显示，对于从未接受治疗的患者，该联合疗法的客观缓解率为75%，而对曾接受过治疗的患者，该疗法的客观缓解率为46%。其安全性特征与已获批的转移性黑色素瘤适应症的安全性一致¹
• 预计欧洲委员会将在今年晚些时候对BRAFTOVI^®（恩考芬尼）+ MEKTOVI^®（比美替尼）联合疗法做出决定。

法国卡斯特尔2024年8月30日 /美通社/ -- 皮尔法伯于2024年7月26日宣布，人用药品委员会（CHMP）已发布正面意见，建议批准BRAFTOVI^®（恩考芬尼）与MEKTOVI^®（比美替尼）联合用于治疗携带BRAF^V600E突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。该正面意见将提交给欧洲委员会，预计今年晚些时候将公布欧盟批准的决定。

皮尔法伯首席执行官Eric Ducournau表示："目前BRAF^V600E突变的晚期NSCLC患者可选择的治疗方法有限，而CHMP的正面意见标志着我们在为这些患者提供其他有效的靶向治疗选择方面迈出了关键一步。我们期待欧盟委员会决定让欧洲的非小细胞肺癌患者可以使用 BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®疗法。"

全球性开放标签、多中心、非随机II期PHAROS试验，支持了CHMP的正面意见，该试验包括来自5个国家56个研究中心的98名患者。¹

在主要分析中（截止日期：2022年9月22日），试验的主要终点【由独立放射学审查（IRR）确定的客观缓解率 （ORR）】已达到要求。PHAROS试验显示，BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®为携带BRAF^V600E突变的晚期NSCLC患者带来了显著的临床获益。从未接受过治疗的患者（59人）ORR为75%（95% CI：62，85），其中59%的缓解状态持续至少12个月。对于既往接受过治疗的患者（39人），ORR为46%（95% CI: 30，63），其中33%的患者的缓解状态维持了至少12个月。¹

据独立放射学审查（IRR）评估，从未接受治疗组的中位无进展生存期（PFS）无法估计（95% CI：15.7，NE），既往接受治疗组的中位无进展生存期为9.3个月（95% CI：6.2，NE）。两个亚组的中位总生存期（OS）均无法估计（NE）。¹

在PHAROS试验中观察到最常见（≥20%）的治疗相关不良反应包括恶心（50%）、腹泻（43%）、疲劳（32%）和呕吐（29%）。有14%的患者出现治疗相关的严重不良事件（AEs）最常见的是结肠炎（3%）¹。 报告的一例5级治疗相关不良事件（TRAE）为颅内出血。

BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®目前在欧洲被批准用于治疗携带BRAF^V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。^2,3 BRAFTOVI^®联合西妥昔单抗也被批准用于治疗接受过系统治疗的携带BRAF^V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）成年患者。2023年10月12日，皮尔法伯的合作伙伴辉瑞公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®用于治疗经FDA批准检测发现的BRAF^V600E突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成年患者。⁴

关于PHAROS

PHAROS（NCT03915951）是一项正在进行的开放标签、单臂、多中心、非随机的II期临床试验，旨在确定BRAFTOVI^®（恩考芬尼450mg QD）联合MEKTOVI^®（比美替尼45mg BID）在98名携带BRAF^V600E突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。这些患者包括从未接受过治疗和接受过铂类化疗和/或抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。突变通过患者当地实验室进行下一代测序或聚合酶链反应检测来确定。主要终点为根据RECIST v1.1通过独立放射学审查（IRR）确认的ORR；次要目标包括缓解持续时间（DoR）、PFS和OS等其他疗效终点以及安全性。该试验在意大利、荷兰、韩国、西班牙和美国的56个研究机构进行。

PHAROS试验由辉瑞公司赞助，并在皮尔法伯的支持下进行。

关于BRAF^V600E突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，全球每年有近180万人死于肺癌。¹⁴ 在全球范围内，肺癌占所有癌症的12.4%，每年新发病例超过220万。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%。^5,6

目前，估计多达69%的晚期NSCLC患者在多个基因中存在可靶向治疗的突变。¹³

这些突变可以发生在多个基因中，其中一种是v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（BRAF）突变，会导致1%-5%的NSCLC病例。¹⁶

BRAF突变通过改变MAP激酶（MAPK）信号通路来刺激肿瘤细胞的生长和增殖。¹ 最常见的BRAF突变之一是BRAF^V600E，发生在约1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中。⁷

研究表明，与仅抑制BRAF相比，同时抑制BRAF和下游的丝裂原活化蛋白激酶（MEK）通路可以提高患者的缓解率。¹²

精准医学正越来越多地被用在携带基因变化（例如BRAF^V600E突变）的NSCLC患者身上。这些基因变化可通过生物标志物测试进行检测。^9,10 近年来，随着靶向治疗的进步和生物标志物检测的广泛使用，NSCLC的死亡率已显著降低。¹¹

关于BRAFTOVI^®+MEKTOVI^®

BRAFTOVI^®（恩考芬尼）是一种强效且具有高度选择性的BRAF抑制剂，其药理特征与其他BRAF抑制剂不同；MEKTOVI^®（比美替尼）是一种强效且具有选择性的MEK抑制剂。这两种药物通过抑制MAPK通路中的激酶来发挥作用，从而产生具有临床相关性的抗肿瘤活性。MAPK通路在BRAF^V600突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中会被持续性地激活。已有研究证明，许多癌症都出现了该通路激活不受控制的现象，包括黑色素瘤、结直肠癌（CRC）和NSCLC。^1,15

2018年，欧盟委员会批准BRAFTOVI^®+MEKTOVI^®用于治疗具有BRAF^V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。该批准是基于随机、主动对照、开放标签、多中心III期COLUMBUS试验的结果。

2020年，BRAFTOVI^®获得欧盟批准，与西妥昔单抗联合用于接受过系统治疗、携带BRAF^V600E突变的转移性结直肠癌成人患者。该批准是基于随机、主动对照、开放标签、多中心III期BEACON CRC试验的结果。

辉瑞拥有BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®在美国、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中东地区所有国家的独家商业权利。小野制药有限公司拥有这两种产品在日本和韩国的独家商业权，Medison拥有以色列的独家商业权，皮尔法伯拥有这两种产品在所有其他国家（包括欧洲和亚太地区）的独家商业权。

与BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®使用有关的完整产品信息和安全信息均载于《产品特性摘要（SmPC）》中。该概要已在在欧洲公共评估报告（EPAR）中发布，并有所有欧盟官方语言的版本可供阅览。完整的SmPC可访问：https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_en.pdf 和 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_en.pdf

参考文献