【2023 ASH】六连冠！耐立克携多项研究第六次入选，其中2项获口头报告

中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市2023年11月3日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克）有多项临床进展获选第65届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会，其中2项获口头报告。这是该品种的临床进展连续第6年入选ASH年会口头报告，充分体现国际血液学界对其疗效和安全性的认可。值得一提的是，今年，亚盛医药2个在研新药（耐立克、APG-2575）有多项临床研究入选ASH年会展示及报告。

耐立克是亚盛医药自主研发的全球层面best-in-class药物，在多种实体瘤和血液肿瘤治疗领域具有广阔潜力。该品种在中国的商业化推广由亚盛医药和信达生物共同负责。公司将在此次ASH年会上，口头报告该品种治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)患者的随机对照注册性II期研究最新进展。该研究主要研究者为北京大学人民医院血液科黄晓军教授与江倩教授。研究数据显示，在既往TKIs耐药/不耐受的CML- CP患者中，与对照现有最佳可用疗法（Best Available Therapy, BAT）治疗组相比，耐立克治疗组在无事件生存期（EFS）显示了统计学和临床上显著意义的改善，达到了本研究的主要研究终点。

另外一项口头报告来自于中国医学科学院血液病医院弓晓媛教授，将展现耐立克联合维奈克拉和低强度化疗治疗初治Ph+ ALL患者的II期临床试验早期结果。

耐立克海外临床研究试验的最新进展也再次将在本届ASH年会上以壁报展示的形式公布。此次更新的数据表明耐立克单药或联合治疗在前期经深度治疗的CML或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者中疗效与安全性俱佳，且再一次验证耐立克在经ponatinib或asciminib治疗失败的患者中具有良好的疗效，进一步提示该品种有望为全球CML或Ph+ ALL患者提供新的有效治疗方案。

除此之外，该品种其它入选壁报的研究包括脂质体米托蒽醌联合维奈托克、高三尖杉酯碱及耐立克（MVHO方案）治疗复发/难治急性髓系白血病（AML）儿童患者的系列病例研究（研究者为上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科胡文婷、沈树红教授等）等多项研究（详见下表）。

一年一度的ASH年会是全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，全面涵盖了血液疾病的病因研究和治疗研究。第65届ASH年会将于当地时间2023年12月9日至12日在美国圣地亚哥以线下结合线上的形式举行。

"今年将是耐立克连续第6年在ASH年会上展示最新临床进展，又一次刷新其连续入选记录。此次，该品种多项研究入选口头报告或壁报展示，这体现了国际血液学界对耐立克这一全球层面同类最佳药物的巨大认可。"亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："此外，我们将在此次ASH 年会展出的临床研究成果体现了亚盛医药新药研发与临床开发的全面推进。未来，我们将进一步加快全球层面的临床开发步伐，期待能早日惠及中国乃至全球的患者。"

ASH 2023亚盛医药产品相关研究一览

耐立克入选2023 ASH年会的研究摘要如下（APG-2575将在ASH年会展示的研究摘要详细信息参见同期发布的另一篇新闻稿）：

Olverembatinib (HQP1351) Demonstrates Efficacy Vs. Best Available Therapy (BAT) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Chronic-Phase (CML-CP) in a Registrational Randomized Phase 2 Study

奥雷巴替尼 （HQP1351）在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)患者中的疗效与最佳可用疗法（BAT）的比较:一项注册随机II期研究

展示形式：口头报告
摘要编号：869
分会场：632.慢性髓细胞白血病：临床及流行病学进展：新型治疗策略
报告时间：2023年12月11日，星期一，下午3:45（美国西部时间）/ 2023年12月12日，星期二，上午7:45（北京时间）

核心要点：

• 这是一项多中心、随机对照的注册II 期研究，旨在评估奥雷巴替尼对比BAT在耐药CML-CP患者中的疗效与安全性。
• 截至2023年4月30日，共有144例患者入组，其中男性患者占69.4%，女性患者占30.6%，中位（范围）年龄为49.0岁（18-77岁）：其中96例患者接受了奥雷巴替尼治疗、48例接受了BAT治疗。奥雷巴替尼治疗组和BAT治疗组的中位（范围）随访时间分别为12.67（0.0-40.9）个月和2.94（0.0-40.4）个月。66例（45.8%）患者带有≥1种BCR::ABL1突变，39例（27.1%）带有BCR::ABL1^T315I突变。共有97例患者由于疾病进展、治疗失败、不良反应（AE）、撤销同意、依从性差或死亡终止了治疗（奥雷巴替尼治疗组56例[58.3%]；BAT治疗组41例[85.4%]）。
• 安全性：82/96例（85.4%）接受奥雷巴替尼治疗的患者和31/46例（67.4%）接受BAT治疗经历了≥3级的AEs。发生率>20%的AEs包括血小板减少症、白血球减少症、贫血、中性粒细胞减少症、CPK升高、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高、以及高甘油三酯血症。发生率>5%的严重不良反应（SAEs）为血小板减少。导致治疗终止或减药的AEs（≥10%）为血小板减少症、中性粒细胞减少症和白血球减少症。
• 疗效：临床数据显示，在对于既往TKIs耐药/不耐受的CML- CP患者中，与对照BAT治疗组组相比，奥雷巴替尼治疗组在无事件生存期（EFS）显示了统计学上显著意义的改善，达到了本研究的主要研究终点。奥雷巴替尼治疗组的中位（范围）EFS为21.22个月(95% CI：10.15, NR)；BAT治疗组的中位（范围）EFS为2.86个月（95% CI，2.53-4.73）。与对照的BAT治疗组相比，奥雷巴替尼治疗组将事件风险降低了65%。奥雷巴替尼治疗组在第6、12和24个月的预估EFS分别为73%（95% CI，62.5-81.0）、58.7%（95% CI，47.5-68.2）和46.9%（95% CI，35.9-57.2）；BAT治疗组在第6、12和24个月的预估EFS分别为32.6%（95% CI，19.7-46.2）、26.1%（95% CI，14.5-39.3）和16.9%（95% CI，7.7-29.2）。奥雷巴替尼治疗组和BAT治疗组均未达到中位总生存期（OS）。截至数据截止日，BAT治疗组的34例（71%）患者在达到EFS终点后转为接受奥雷巴替尼治疗。奥雷巴替尼治疗组的疗效显著优于BAT治疗组，反应率更高。
• 结论：观察发现奥雷巴替尼对一代和二代TKIs都耐药的CML-CP患者耐受性更好，且疗效更佳。

Update of Olverembatinib (HQP1351) Overcoming Ponatinib and/or Asciminib Resistance in Patients (Pts) with Heavily Pretreated/Refractory Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph⁺ ALL)

研究进展：奥雷巴替尼（HQP1351）可克服既往接受过深度治疗/难治性

慢性髓细胞白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者对Ponatinib和/或Asciminib耐药

展示形式：壁报展示
摘要编号：1798
分会场：632.慢性髓细胞白血病：临床及流行病学进展：壁报 I
报告时间：2023年12月9日，星期六，下午5:30 - 7:30（美国西部时间）/ 2023年12月10日，星期日，上午9:30 – 11:30（北京时间）
核心要点：

• 奥雷巴替尼是一种新型有效的BCR::ABL1 TKI，在CML和Ph+ ALL患者中显示出很强的抗肿瘤活性。本摘要旨在报告该药物在中国以外的CML和Ph+ All患者中的安全性、有效性和药代动力学（PK）特征，特别是那些曾接受过第三代TKI ponatinib和/或变构抑制剂asciminib治疗的患者。
• 研究方法：奥雷巴替尼采用隔日给药（QOD）的方式，28天为一个治疗周期。单药治疗队列中纳入的患者至少对2种TKI耐药或不耐受，他们被随机分配至奥雷巴替尼 30、40或50 mg剂量组中。联合治疗队列纳入的患者为至少对1个TKI耐药的Ph+前体B细胞 ALL（BCP ALL）患者或CML急淋变（CML-LBP）患者，他们接受了奥雷巴替尼（30或40 mg）与blinatumomab的联合治疗。
• 截至2023年6月30日，共有76例患者入组，包括57例CML-CP患者和19例晚期Ph+ 白血病患者。中位（范围）年龄为54.5岁（21-80岁），56.6%的患者为男性。分别有11例（14.5%）、23例（30.3%）和39例（51.3%）患者接受过2、3和 ≥4种TKI治疗。共有52.6%的患者曾接受过ponatinib治疗，其中67.5%的患者对ponatinib耐药、25.0%的患者不耐受、7.5%的患者因其他原因治疗失败。共有27.6%的患者曾接受过asciminib治疗，其中71.4%的患者对asciminib耐药，19.1%的患者不耐受，9.5%的患者因其他原因治疗失败。32%的患者基线合并T315I突变；38%的患者患有高血压，17.1%在基线时同时合并其他心血管合并症。
• 患者的中位（范围）治疗持续时间为24.1周（0-134周）。PK分析显示西方患者的PK结果与中国患者的历史PK数据没有显著差异。
• 安全性：12例CML-CP患者和7例晚期Ph+白血病患者退出治疗，原因包括AEs（n=4）、疾病进展（n=7）以及其他原因（n=8）。共有54例（83.1%）患者在奥雷巴替尼治疗后经历了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。发生在≥3例患者上的≥3级AEs包括血小板减少症（17%），中性粒细胞减少症（13.8%），血肌酸磷酸激酶升高（13.8%），白血球减少症（7.7%），贫血（4.6%），和脂肪酶升高（4.6%）。共有10例（15.4%）患者发生了与奥雷巴替尼治疗相关的SAEs。2例（3.1%）患者因TRAEs终止研究。无TRAE相关死亡报告。
• 疗效：在50例疗效可评估的CML-CP患者中，57%（25/44例）的患者获CCyR；43%（21/49例）的患者获MMR，且疗效随着时间的推移而提高：CML-CP患者经6个月治疗后MMR率为66%；经12个月治疗后MMR率为88%；24个月无进展生存率（PFS）为75% （95% CI: 56.1 - 86.7）;OS为97.6% （95% CI: 90.8 - 99.4）；在既往经4种或以上TKI治疗失败的患者中，CCyR和MMR率分别为57%（13/23）和42%（11/26）；在携带T315I突变的CML-CP患者中，CCyR率和MMR率分别为60%（9/15）和44%（7/16）；而在未携带T315I突变的患者中，CCyR率和MMR率分别为55%（16/29）和42%（14/33）；在ponatinib治疗失败的患者中，CCyR率和MMR率分别为53%（8/15）和38%（6/16）；在asciminib治疗失败的患者中，CCyR率和MMR率分别为43%（3/7）和38%（3/8）。在8例对ponatinib和asciminib都耐药/不耐受的CML-CP患者中，2例达到MMR。在13例疗效可评估的晚期Ph+白血病患者中，3例（23%）达到MMR，其中1例携带T315I突变，另外两例T315I突变阴性，且对ponatinib耐药。在联合治疗队列中，2例Ph+ BCP ALL患者接受了30 mg 奥雷巴替尼 QOD与blinatumomab联合治疗。1个治疗周期后，2例患者均达到CCyR，1例患者微小残留疾病（MRD）转阴。
• 结论：奥雷巴替尼单药或联合blinatumomab治疗在经深度治疗的CML或Ph+ ALL患者中疗效与耐受性俱佳。奥雷巴替尼的疗效既不受先前ponatinib或asciminib治疗的影响，也不受T315I突变的影响。该品种有望为两个及以上TKI治疗失败的CML或Ph+ ALL患者提供新的有效治疗方案。

Olverembatinib Combined with Venetoclax and Reduced-Intensity Chemotherapy for Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: Early results from a phase II study

奥雷巴替尼联合维奈克拉和低强度化疗治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者：一项II期临床试验的早期结果

展示形式：口头报告
摘要编号：827
分会场：614. 急性淋巴细胞白血病：移植及细胞免疫治疗以外的疗法：治疗ALL的最佳一线疗法
报告时间：2023年12月11日，星期一，下午3:45（美国西部时间）/ 2023年12月12日，星期二：上午7:45（北京时间）
核心要点：

• 背景：奥雷巴替尼（HQP1351）是一种新型第三代TKI，其与维奈克拉联合使用，在复发/难治（R/R）Ph+ ALL患者中具有很高的反应率。然而，将基于这两种药物的治疗方案作为一线治疗方案的疗效和安全性仍然未知。
• 研究方法：这是一项单臂II期临床研究（NCT05594784），入组患者为14岁及以上的初诊Ph+ ALL患者。在第一个治疗周期，患者需接受维奈克拉（第1天100mg，第2天200mg，第3-28天400mg）、奥雷巴替尼（40mg，连续隔日给药）、长春新碱（第1、8、15、22天注射1.4mg/m²[2mg为最大剂量]）和泼尼松（1-14天注射60 mg/m²、第15-28天注射40 mg/m²）联合治疗。在第二和第三个治疗周期，患者接受维奈克拉（400mg，连续7天）、奥雷巴替尼连续隔日口服、泼尼松注射（60 mg/m²，连续7天）。每28天为一个周期。在第一个治疗周期中，达到完全分子学反应（CMR）的患者则减量至30mg隔日用药。本研究的主要终点是第3个月时的CMR率，CMR的定义为使用灵敏度为0.001%的RT-PCR方法检测不到BCR-ABL1转录本。主要分子反应（MMR）的定义为BCR-ABL1转录本减少三个对数值以上。
• 从2022年8月至2023年4月，共有31名患者参与了该研究。数据截止日期为2023年7月25日，中位随访时间为5.8个月。患者的中位年龄为40岁（范围：20-66岁），男性占58.1%。23名患者（74.2%）表达p190转录本，8名患者（25.8%）表达p210转录本。BCR:ABL1的中位表达水平为96.33%（范围：70.79%-175.39%）。
• 疗效：所有患者均在第一个周期结束时达到完全缓解（CR），没有出现TLS或治疗相关死亡。在第一个周期结束时，17例（54.8%）患者获CMR，8例（25.8%）患者获MMR。在治疗第3个月，19例（61.3%）患者获CMR，10例（32.3%）患者获MMR。在最后一次随访中，没有患者出现复发或死亡。
• 安全性：该方案耐受性良好且安全。大多数副作用为1-2级。与历史数据相比，该方案中患者的输血需求和感染发生率显著降低。没有患者因毒性而中止奥雷巴替尼或维奈克拉治疗。
• 结论：奥雷巴替尼联合维奈克拉和低强度化疗治疗初诊Ph ALL患者是安全有效的。该方案在没有强化化疗或免疫治疗的情况下，能够达到较高的CMR率。

Combination of Liposome Mitoxantrone, Venetoclax, Homoharringtonine, and Olverembatinib (HQP1351) (MVHO) in Pediatric Patients with Refractory or Recurrent Acute Myeloid Leukemia (AML): Case Series

脂质体米托蒽醌联合维奈托克、高三尖杉酯碱及奥雷巴替尼（HQP1351） (MVHO方案）用于治疗儿童难治或复发性急性髓系白血病（AML）患者：系列病例研究

展示形式：壁报展示
摘要编号：2840
分会场：613. 急性髓系白血病：临床及流行病学进展：壁报II
报告时间：2023年12月10日，星期日，下午6:00 - 8:00（美国西部时间）/2023年12月11日，星期一，上午10:00 – 中午12：00（北京时间）

核心要点：

• 研究背景：AML约占新发儿童急性白血病的25%。近年来，随着风险分级策略的优化和治疗水平的提升，儿童AML患者的OS已提升至70%; 但仍有约30%的患者会出现复发，约5%至10%的患者由于并发症和不良反应而死亡。因此，儿童AML患者仍存在未被满足的医疗需求。在这项研究中，我们评估了MVHO方案在儿童难治或复发性AML患者中的疗效和安全性。
• 研究方法：研究入组了复发性或新确诊的AML患者，这些初诊AML患者由于携带NUP98重排、FUS-ERG、CBFA2T3-GLIS2和del（7/7q）分子异常被判断预后较差，并经过一线诱导治疗（DA、DAE、DAH、MAG和CLAG等方案）后未达到完全缓解（CR）。受试患者接受了MVHO方案的治疗，给药剂量为：一剂8 mg/m²剂量的脂质体米托蒽醌；治疗第1天至第7天每日一次300至350 mg/m²剂量的的维奈托克（在肿瘤负荷较高时进行剂量爬坡）；第1天至第7天每日一次2 mg/m²剂量的高三尖杉酯碱；以及隔天一次（在第1、3、5、7天）20-30 mg/m²剂量的奥雷巴替尼。研究评估了MVHO方案在1个治疗周期（28-35天，由造血功能恢复情况而定）后的缓解率，以及总反应率、复发率、EFS、血液毒性和感染率。
• 研究共入组了18例患者（9例男童和9例女童），中位（范围）年龄为7.3岁（4个月-13岁）。这些患者接受了共27个周期MVHO方案的治疗。一半的患者接受 了1个周期的治疗，另一半患者接受了2个周期的治疗。依据法-美-英（FAB）标准分类显示：部分患者患有骨髓增生异常综合征（n = 2）和混合表型急性白血病（n = 2）；患者的AML分型包括M7（n = 4）, M2 （n = 4）, M5 （n = 4）, M4（n = 1）和 M0（n = 1）。
• 疗效：中位（范围）随访周期为131（26-256）天。总反应率（CR + 伴有不完全血液系统缓解的完全缓解 [Cri] + 部分缓解）为83.3%，第1个治疗周期后的缓解率（CR +Cri）为72.2%。共有8例患者为最小残留病阴性。6例复发性AML患者在第1个治疗周期后的缓解率为66.7%。共有3例患者因未获得缓解或出现疾病进展而退出治疗。12例患者接受了造血干细胞移植，其中1例患者在移植后出现复发，复发率为6.7%（1/15）。8个月中位（± SD）EFS比例为60.1%（± 19%），OS为100%。
• 安全性：在可评估毒性的26个治疗周期中，未发生与治疗相关的致命性感染或出血事件。在每个治疗周期出现骨髓抑制期间，患者接受了预防性口服氧氟沙星和泊沙康唑治疗（或在发生感染时采用静脉抗感染治疗）。26个MVHO治疗周期中有5个周期未发生突破感染。治疗中曾发生1例败血性休克，≥ 3级感染事件的发生率为80.7%，这些事件包括肺炎和血流感染。常见的4级与治疗相关的不良事件为发生在100%患者中的中性粒细胞减少，及发生在46.1%患者中的4级血小板减少。在接受26个周期中的5个周期的治疗后，患者的血小板计数未降至低于100,000/μL水平。
• l 结论：对于儿童难治或复发性AML患者而言，MVHO方案有效且耐受性较好。这预示着该方案有望成为治疗儿童AML患者的一线策略。