美国罗克维尔和中国苏州2023年8月17日 /美通社/ -- 信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，今日宣布信必乐®（托莱西单抗注射液，抗PCSK9单克隆抗体）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。作为中国首个获批的本土自主研发PCSK9抑制剂，信必乐®（托莱西单抗注射液）是信达生物布局心血管疾病领域的首款产品，也是信达生物成立12年来的第十款产品。截至目前，信达生物是中国拥有单克隆抗体产品上市数量最多的企业之一。
心血管疾病是威胁人类安全的头号杀手。在我国，心血管疾病流行情况持续升高，以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病更是高居我国城乡居民死因第一位，死因构成贡献高达40%以上。而在心血管疾病的诸多高危因素中，血脂异常是最常见和最危险的因素之一。尤其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高被认为是驱动ASCVD发生和进展的主要因素。信必乐®（托莱西单抗注射液）是首个获批的中国原研全人源抗PCSK9单克隆抗体，能显著降低 LDL-C 水平，为我国血脂临床管理带来了全新治疗选择。
本次获批主要是基于三项III期注册临床试验（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的结果。信必乐®（托莱西单抗注射液）获批的给药方案包括150 mg Q2W、450 mg Q4W和600 mg Q6W，在III期注册临床试验中观察到能有效降低LDL-C、总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a（Lp(a)）水平；多样的治疗方案也将给医生和患者提供更多个性化的选择。
复旦大学附属中山医院的葛均波院士表示："尽管经过中国心血管医生几十年的努力，心血管事件下降的拐点仍然没有到来，我们亟待更多的有效手段，帮助中国的心血管医生及患者管理各种心血管风险，减少心血管事件发生，降低国家的心血管疾病负担。LDL-C作为导致心血管死亡的重要因素，当前的控制现状依然很不理想，PCSK9抑制剂在血脂的管理中势必会扮演重要角色。很高兴看到中国第一个原研创新PCSK9抑制剂托莱西单抗的上市，也相信信达生物这样一家以‘开发出老百姓用得起的高质量生物药'为己任的中国生物制药公司，能在未来为我们心血管治疗领域带来更多更好的解决方案。"
北京大学第一医院的霍勇教授表示："PCSK9抑制剂是一种新型降胆固醇药物，能强效降低LDL-C水平且安全性良好。托莱西单抗在多个注册III期研究中展现出强大的降脂疗效和良好的安全性，与国内已上市PCSK9单抗相比，具有更长的给药间隔。尽管目前临床上已有多种降脂药物，但中国患者血脂整体达标情况并不尽如人意，相信托莱西单抗能为广大高胆固醇血症及混合型血脂异常患者提供更可及和优质的治疗选择。"
首都医科大学附属北京安贞医院的周玉杰教授表示："家族性高胆固醇血症患者发病年龄早，心血管风险极高，危害巨大。即使经中高剂量他汀类药物和依折麦布联合治疗，患者的血脂达标率仍极低，亟需强效且安全的降脂药物。CREDIT-2是在国内杂合子型家族性高胆固醇血症人群中开展的首个随机、双盲、安慰剂对照的大型临床研究，其结果充分证明了托莱西单抗的疗效和安全性。托莱西单抗成功在国内获批上市，势必惠及中国杂合子型家族性高胆固醇血症患者。"
信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示："与其他已获批的PCSK9单抗相比，托莱西单抗有更长给药间隔的优势，同时观察到脂蛋白a的明显下降。作为国内首个具有本土自主知识产权的PCSK9单抗，托莱西单抗的临床开发凝聚了国内多位心血管领域专家的心血，也证明了信达生物在心血管药物开发和临床开发领域的实力，以及监管机构对其疗效和安全性的认可。托莱西单抗的获批标志着信达生物在心血管及代谢（CVM）领域的前瞻布局开始进入收获期，信达生物将秉持着‘开发出老百姓用得起的高质量生物药'的使命，将为更广阔的慢病患者提供更多更优的治疗选择。"
关于高胆固醇血症
近年来中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。人群血清胆固醇水平的升高将导致2010~2030年期间我国心血管病事件约增加920万。以LDL-C或TC升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的独立危险因素。
当前，在中国，高血脂的治疗情况不容乐观。根据2020年中国心血管健康与疾病报告，现阶段我国成年人血脂异常诊断率、治疗率和控制率总体仍处于较低水平。血脂异常患者LDL-C治疗达标率更是不尽理想。目前的降脂治疗不能满足高血脂领域的临床需求。抗PCSK9单克隆抗体作用机制不同于现有的降脂药物，能有效降低LDL-C水平，有望为中国高胆固醇血症患者提供更优的治疗选择。
关于CREDIT系列关键注册性临床研究
CREDIT-1研究是一项评估中国非家族性高胆固醇血症（高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04289285）。第48周时，托莱西单抗450 mg Q4W组和600 mg Q6W组的LDL-C水平较基线的平均百分比变化与相应安慰剂组的差值分别为−65.04%（97.5% CI：−70.22%, −59.86%），−57.31%（97.5% CI：−63.95%, −50.68%），P值均<0.0001。两组LDL-C水平较基线下降50%及以上的患者比例分别为87.8%和71.8%，相应的安慰剂组分别为1.0%和2.0%，与相应安慰剂组相比的P值均<0.0001。
CREDIT-2研究是一项评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04179669）。第12周时，托莱西单抗150 mg Q2W组和450 mg Q4W组的LDL-C水平较基线的平均百分比变化与相应安慰剂组的差值分别为−57.37%（97.5% CI：−69.21%，−45.54%）和−61.90%（97.5% CI：−73.40%，−50.41%），P值均<0.0001。两组LDL-C水平较基线下降50%及以上的患者比例分别为59.6%和75.0%，相应的安慰剂组均为0，与相应安慰剂组相比的P值均<0.0001。
CREDIT-4研究是一项评估中国高胆固醇血症（包含非家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04709536）。第12周时，托莱西单抗450 mg Q4W组的LDL-C水平较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值为−63.02%（97.5% CI：−66.48%，−59.56%），P值<0.0001。LDL-C水平较基线下降50%及以上的患者比例为90.5%，安慰剂组为2.0%，与安慰剂组相比的P值<0.0001。
在以上3项研究中，均观察到TC、non-HDL-C、载脂蛋白B和脂蛋白a水平较基线具有临床意义和统计学显著性的下降。
一项纳入1091例接受托莱西单抗治疗的原发性高胆固醇血症患者的安全性汇总分析结果表明，托莱西单抗双盲治疗阶段的不良反应包括上呼吸道感染（9.6%）、尿路感染（7.3%）、注射部位反应（5.7%）、关节痛（3.1.%）、背痛（2.2%）和鼻咽炎（2.0%）。
托莱西单抗的疗效和安全性也得到了学术界的认可。CREDIT-1 研究的主要结果以大会壁报的形式发表于2022年美国心脏协会年会（AHA）[1]，研究论文近期将会在同行评议的学术期刊发表。CREDIT-2研究的主要结果以大会壁报的形式发表于2022年美国心脏病学会年会（ACC）[2]，研究论文发表于BMC Medicine[3]。CREDIT-4研究论文已于2023年7月在线发表于JACC: Asia[4]。
关于信必乐®（托莱西单抗注射液）
信必乐®（托莱西单抗注射液）是信达生物制药自主研发的创新生物药，IgG2全人源单克隆抗体，能特异性结合PCSK9 (前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9 型) 分子，通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。
信必乐®（托莱西单抗注射液）在中国获批，在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、载脂蛋白B（ApoB）水平。
关于信达生物
"始于信，达于行"，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于开发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®）和托莱西单抗注射液（信必乐®）。目前，同时还有1个品种在NMPA审评中，6个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。
公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守"以患者为中心"，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，用得上、用得起高质量的生物药。至2023年3月，信达生物患者援助项目已惠及16余万普通患者，药物捐赠总价值数亿元。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。
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参考文献
[1] Huo Y, Li Y, Zhang P, et al. Efficacy and Safety of Tafolecimab in Chinese Patients With Non-Familial Hypercholesterolemia (CREDIT-1): A 48-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. Circulation. 2022;146(Suppl_1):10111.
[2] Zhou Y, Chai M, He Y, et al. Efficacy and Safety of Tafolecimab in Chinese Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (CREDIT-2): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. ACC. 2022;1188-005/5.
[3] Chai M, He Y, Zhao W, et al. Efficacy and safety of tafolecimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CREDIT-2). BMC Med. 2023;21(1):77. Published 2023 Feb 28.
[4] Qi L, Liu D, Qu Y, et al. Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4). JACC: Asia. 2023
