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美国政府资助的八项体内Opaganib研究最近在《国际分子科学杂志》（International Journal of Molecular Sciences）发表了强有力的临床前数据，这些数据支持Opaganib作为一种核辐射损伤治疗潜在药物，可用于国土安全物质威胁医疗对策（MCM）和抗肿瘤放疗
Opaganib是一种高度稳定的口服小分子药片，保质期超过5年，易于服用和分发。如果获得批准，可支持政府的中央储备潜力，用于可能发生的大规模核辐射伤亡事件
与目前批准的碘片等选择不同，Opaganib的建议性辐射损伤保护作用并不限于特定的放射性物质或身体的个别部位。相反，Opaganib的作用机制被认为是可以抑制对正常组织的电离辐射毒性和炎症损伤，并可促进造血干细胞免受辐射损伤而健壮生长，从而可能有助于提高生存率和降低发病率
来自多个胃肠道聚集体内模型的观察表明，Opaganib可能保护正常组织免受电离辐射暴露或癌症放疗造成的损伤，提高抗肿瘤活性和对放疗的反应，增强耐受性和生存能力
Opaganib在骨髓中辐射保护能力的独立体内外部研究也显示，在致死和半致死全身放射线照射下，存活率都有提高
最近，RedHill及其合作伙伴Apogee Biotechnology Corporation开展了另一项研究，以评估Opaganib对辐射引起的血液和肾脏毒性的保护作用
基于FDA对Opaganib的具体指导，并按照FDA最近安排的后续会议，RedHill预计会将Opaganib作为一种国土安全核医疗对策来进行开发以遵循《动物疗效法则》，在该法规下，在人体临床试验不符合伦理或不可行时，可采用关键动物模型疗效研究；已与美国和其他国家政府就进一步支持、资助和发展审批途径展开讨论
经批准的医疗对策产品申请赞助商有资格获得医疗对策优先审评凭劵
Opaganib的开发将继续用于疫情、其他流行病预防抗病毒适应症和肿瘤学，力争将Opaganib定位为一种用于多种适应症的主要管道型产品
以色列特拉维夫和美国北卡罗来纳州罗利2022年11月16日 /美通社/ -- 特种生物制药公司RedHill Biopharma Ltd.（纳斯达克股票代码：RDHL）（简称"RedHill"或"公司"）今天宣布加速Opaganib的辐射损伤防护和癌症放疗开发计划。《国际分子科学杂志》最近发表了一篇题为《Opaganib抗辐射毒性：对国土安全和抗肿瘤放疗的影响》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）的文章，该文章描述了由美国政府资助的、并由RedHill和Apogee Biotechnology Corporation（简称为"Apogee"）进行的八个体内研究的总体结果以及其它实验，确定了Opaganib[1]的核辐射防护潜力[2]。
该文重点介绍了在辐射毒性防护和癌症放疗环境方面开展的众多研究的观察结果。在相关研究模型中，Opaganib与包括胃肠道在内的正常组织保护相关联，如因电离辐射或癌症放疗而造成的辐射损伤、抗肿瘤活性的改善、应对放疗以及增强耐受性和存活率。其他独立研究表明了Opaganib在骨髓中的辐射保护能力，Opaganib在受到致命和半致命全身辐射小鼠中显示出更高的存活率[3]。
"为进一步配合FDA，我们将以FDA之前针对Opaganib预期适应症的具体指导为依据，计划遵循《动物疗效法则》的路径来获得Opaganib审批。医学对策的开发可以遵循《动物疗效法则》，即在人体临床试验不符合伦理或不可行时，可采用关键动物模型疗效研究。此外，我们计划为医疗对策优先审评凭劵寻求一种更快的开发时间表和资格。随着越来越多人认识到需要物质威胁医疗对策，以及在这些体内胃肠道聚集辐射毒性和癌症放疗研究中看到的积极观察结果，加之外部数据表明Opaganib在骨髓中的潜在辐射防护能力，我们加快了我们的开发计划，进一步将Opaganib作为一种抗核辐射毒性防护剂进行测试。我们最近与合作伙伴Apogee开展了一项新的研究，以评估Opaganib对辐射诱导血液和肾脏毒性的保护作用。我们已与FDA排定举行另一场会议，就国土安全医疗对策审批路径寻求进一步指导。我们已开始与美国和国际上多个政府机构就资金及其他政府支持进行讨论。"RedHill首席运营官兼研发负责人Gilead Raday表示。"重要的是，Opaganib在其他适应症和扩大使用的研究中，已在470多位受试者证明了其安全性和耐受性。Opaganib是一种高度稳定的口服小分子药片，保质期超过5年，易于服用和分发，可支持政府潜在的中央对策储备。"
减少辐射毒性是政府关注的一个领域。美国政府研究工作的一个关键重点是寻找保质期长、易于分发和服用的药物，以便将其列入国家战略储备。此类药物将用于涉及简易核扩散或放射性扩散装置的大规模伤亡核辐射事故，应具有广泛作用的保护能力，能够在辐射后24小时或更晚的时间内服用，并易于安全地分发给大量因高剂量全身辐射造成急性后果而需要治疗的人群。
目前，据该公司所知，只有四种经FDA批准的医疗对策疗法可用。其中三种选择只限于少数特定放射性物质造成的影响或身体的特定部位。碘化钾（碘片）旨在用来防止放射性碘的释放对甲状腺造成损害。其工作原理是阻止甲状腺吸收放射性碘，但似乎不能保护身体的其他部位不受辐射影响，而且需要在接触后立即服用，否则效果有限。另外两种是Prussian Blue和DTPA（五醋酸二乙烯三胺），通过限制特定材料在体内的半衰期来提供保护：Prussian Blue是治疗放射性铯和铊，DTPA中是治疗放射性钚、镅和锔。第四种选择是非格司亭，旨在用于高剂量辐射引起的急性辐射综合征。非格司亭似乎本身不能保护身体免受辐射伤害，而是通过刺激产生新的白细胞来保护身体免受感染（只要有活干细胞可以刺激），而在辐射诱导骨髓破坏的情况下，身体就无法这样进行保护。
我们相信Opaganib的保护不只局限于某些放射性物质或身体的个别部位。辐射造成的大部分损伤都是由电离辐射本身所产生的继发炎症引起，这称为急性辐射综合征。Opaganib是一种鞘氨甘肽激酶-2（SK2）抑制剂，被认为可通过一种抗炎机制发挥其保护作用，包括涉及升高神经酰胺和减少人体细胞中鞘氨甘肽1-磷酸（S1P）的作用，抑制正常组织的炎症损伤，从而抑制意外电离辐射暴露毒性。文献中还报道，抑制鞘氨醇激酶2可以促进造血干细胞的活性和健硕性，即使在面对辐射损伤的情况下也能提高存活率。
美国政府资助的Opaganib抗辐射毒性保护研究 - 结果摘要：
Opaganib对C57BL/6小鼠TBI（全身照射）致死率的疗效
赋形剂治疗小鼠出现了严重胃肠道损伤症状，所有动物在受到辐射的14天内均须实施安乐死。相比之下，Opaganib治疗组中观察到了保护作用，其中71%的小鼠可无限期存活。
Opaganib在小鼠小肠中的积累及药效学研究
在赋形剂治疗小鼠中，观察到小肠中TNFα的表达早在全身照射（TBI）后1小时就出现上调，并在至少26小时内保持高水平。相比之下，Opaganib的预治疗不仅可以阻断TBI对TNFα的诱导，还可以将组织TNFα水平降低到基线水平以下，这表明进入到小肠的Opaganib生物分布延长到足以抑制SK2和抑制辐射诱导炎症的水平。
Opaganib对TBI后胃肠道损伤的疗效
与非辐射对照组相比，赋形剂治疗动物中观察到绒毛高度在辐射后下降（绒毛是肠道吸收营养能力的关键成分，也是肠道健康的标志）。相比之下，Opaganib治疗小鼠的绒毛高度保持不变。此外，虽然所有组在10天后都有细胞损耗的证据，但与赋形剂对照组（p<0.001）相比，在辐射后4天，Opaganib治疗小鼠的细胞数量显著增加，两组之间的差异在第10天几乎消除。
Opaganib对C57BL/6小鼠部分屏蔽辐射致死率的疗效
在多种情况下，利用部分骨髓屏蔽，涉及不同的辐射水平和不同的剂量方案，观察到Opaganib可以降低死亡率；在给予最高剂量辐射16 Gray（Gy）的小鼠中，辐射前后均给予Opaganib，死亡率从82%下降到4%（p<0.001），死亡率得到最大改善。
美国政府资助的Opaganib癌症放疗研究 - 结果摘要：
Opaganib对细胞放射敏感性的体外疗效
Opaganib似乎能对辐射诱导细胞死亡提供保护，观察显示，需要杀死50%和90%肠上皮细胞所需的辐射水平分别从5.56和12.16 Gy增加到6.46和13.2 Gy。此外，观察到Opaganib增加了辐射对转化胰腺癌细胞的杀伤作用，特别是在15 Gy（p<0.05）的高剂量下。
Opaganib结合放疗对肿瘤生长（多种癌症类型）的体内疗效：
胰腺癌模型：单独TBI治疗或单独Opaganib治疗均可显著降低肿瘤生长（分别为p<0.05和p<0.001）。与对照组或单独TBI组相比，Opaganib结合TBI治疗可显著降低肿瘤生长（每项比较均为p<0.01），但与单独使用Opaganib治疗无显著差异，因为该药物在该模型中具有较强的抗肿瘤活性。重要的是，使用Opaganib治疗并不能保护肿瘤免受放疗的影响。
黑素瘤和E0771乳腺癌模型：观察到Opaganib加上TBI的抗肿瘤活性比单独使用TBI的效果相同或更好。同样，Opaganib与肿瘤对分级放疗的反应减弱无关，也未观察到放疗导致体重减轻的情况增加。
头颈癌症模型：与对照（赋形剂）组相比，观察到单独使用Opaganib治疗可轻微降低肿瘤生长，而TBI+顺铂治疗可显著降低肿瘤生长（p<0.001）。Opaganib联合TBI+顺铂治疗对肿瘤生长的抑制作用最大，且观察到此种治疗组在第21天及之后显著优于TBI+顺铂治疗（p<0.02）。同样，Opaganib与肿瘤反应降低或体重减轻增加无关。
关于Opaganib（ABC294640）
Opaganib是一种新药，是一种一流的口服鞘氨醇激酶2（SK2）专有选择性抑制剂，具有建议的抗炎、抗癌、防辐射和抗病毒活性。
Opaganib被认为可通过同时抑制人体细胞中的三种鞘脂代谢酶（SK2、DES1和GCS），进而通过抑制多种途径、诱导自噬和凋亡、并破坏病毒复制来产生疗效。
在肿瘤学和放射学环境中，已观察到Opaganib可提高细胞中的神经酰胺和降低鞘氨甘苷1-磷酸（S1P），这种情况增加了辐射的抗肿瘤疗效，同时可抑制对正常组织的炎症损伤，从而有可能抑制意外电离辐射（IR）毒性，并改善患者对放疗的反应。Opaganib用于治疗胆管癌也已获得美国食品药品监督管理局的罕见药资格认定，目前正在针对晚期胆管癌的2a期研究中接受评估。前列腺癌研究的患者积累、治疗和分析正在进行中。Opaganib已准备好一个1期放疗研究方案供提交IND之用。
Opaganib已证明对SARS-CoV-2、多种变异病毒和其他几种病毒（如甲型流感病毒）具有广泛作用的、宿主顺向的抗病毒活性。Opaganib以宿主为靶点，根据迄今积累的数据，有望对新出现的病毒变体保持作用。在对中重度新冠病毒住院患者2/3期临床数据的预先指定分析中，与接受标准护理的安慰组相比，口服Opaganib显示出改善了关键患者亚群的病毒RNA清除、恢复时间更快、死亡率显著降低。Opaganib全球2/3期研究的数据已提交同行评审，最近发表在medRxiv上。
Opaganib还显示出对肾脏纤维化的积极临床前结果，并有可能用于治疗多种肿瘤、放射防护、病毒、炎症和胃肠道适应症。
关于RedHill Biopharma
RedHill Biopharma Ltd.（纳斯达克股票代码：RDHL）是一家主要专注于胃肠道疾病和传染病的特种生物制药公司。RedHill推广以下胃肠道药物：Movantik®用于治疗类鸦片引起的成人便秘[4]、Talicia®治疗成人幽门螺旋杆菌感染[5]和Aemcolo®用于治疗成人旅行者腹泻[6]。RedHill的关键临床后期开发计划包括：（i）RHB-204，计划进行一项针对肺部非结核分枝杆菌（NTM）疾病感染的3期研究；（ii）Opaganib（ABC294640），一种同类首创的、针对多种适应症的、广泛作用的、宿主顺向的口服SK2选择性抑制剂（包括新冠预防），针对住院新冠肺炎的2/3期口服药物项目和针对进行中的肿瘤学和辐射防护项目的2期研究；（iii）RHB-107（upamostat），一种口服广效、宿主顺向的丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有疫情预防潜力，目前正处于3期研发阶段，用于治疗门诊症状新冠，并针对多种其他癌症和炎症性胃肠道疾病；（iv）RHB-104，在克罗恩病的首次3期研究中获得积极结果；和（v）RHB-102，在急性胃肠炎和胃炎的3期研究中获得积极结果，在IBS-D的2期研究中获得积极结果。关于公司的更多信息，请访问www.redhillbio.com / twitter.com/RedHillBio。
本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法案》所定义的前瞻性声明。这些声明之前可能有"打算"、"可能"、"将"、"计划"、"期待"、"预期"、"预计"、"预测"、"估计"、"旨在"、"相信"、"希望"、"潜在"或类似词语。前瞻性声明基于某些假设，并受到各种已知和未知风险及不确定性的影响，其中许多风险和不确定性超出了公司的控制范围，无法预测或量化，因此，实际结果可能与此类前瞻性声明明示或暗示的结果存在重大差异。此类风险和不确定性包括Opaganib不能提高神经酰胺和减少细胞中的1-磷酸鞘氨醇（S1P）、增加辐射的抗肿瘤功效并同时抑制对正常组织造成炎症损伤、导致可能抑制意外电离辐射（IR）毒性并改善肿瘤和放射环境中患者对放疗反应的风险；FDA不同意公司针对任何适应症提出的Opaganib开发计划的风险；临床前研究的观察结果不能指示或预测临床试验结果的风险；Opaganib不能显示具有广泛作用的、宿主顺向的疫情防御候选疗法的风险；不能启动Opaganib关键3期试验可能不成功以及即使成功，此类研究和结果可能不足以进行监管申请（包括紧急使用或上市申请）的风险；监管部门可能要求进行附加的新冠肺炎研究以支持Opaganib的这种潜在申请以及用于和营销用于新冠肺炎患者；Opaganib将无法有效对抗新出现的病毒变异株；以及与以下情况相关的风险和不确定性：(i) 公司研究、制造、临床前研究、临床试验和其他治疗候选药物开发工作的启动、计划、进展与结果，公司自身的商业产品以及未来可能获得或开发的商业产品的商业发布计划；(ii) 公司将治疗候选药物推进到临床试验或成功完成临床前研究或临床试验的能力(iii) 公司可能需要进行的其他研究的范围、数量和类型，以及公司收到治疗候选药物的监管批准，以及其他监管文件的提交、批准和反馈时间；(iv) 公司治疗候选药物和Talicia®的制造、临床开发、商业化和市场认可；(v) 公司成功商业化和推广Movantik®、Talicia®和Aemcolo®的能力；(vi) 公司建立和保持公司合作的能力；(vii) 公司购买获准在美国销售从而实现商业成功的产品，以及建立和维持自己的营销和商业化的能力；(viii) 对公司的治疗候选药物的特性和特征的解释，以及其治疗候选药物的研究、临床前研究或临床试验中的结果；(ix) 公司业务模式以及针对其业务和治疗候选药物的战略计划的实施；(x) 公司能够建立和维护涵盖其治疗候选药物和商业产品知识产权的保护范围，以及在不侵犯他人知识产权的情况下经营其业务的能力；(xi) 获得公司知识产权授权者对公司的违约情况；(xii) 公司开支估计、未来收入、资本要求和增资需求；(xiii) 根据公司的扩大访问方案，患者使用调查药物遭受不良事件的影响；和(xiv) 来自公司行业内其他公司和技术的竞争。有关公司以及可能影响前瞻性声明实现之风险因素的更多详细信息，参见公司向证券交易委员会（SEC）提交的文件，包括公司于2022年3月17日提交给SEC的20-F表格年度报告，以及公司于2022年11月10日提交给SEC的6-K表格报告。本新闻稿中的所有前瞻性声明均为截至本新闻稿发布之日做出。除法律要求外，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，公司均无义务更新任何文字或口述形式的前瞻性声明。
公司联系人：
Adi Frish
首席企业和业务发展官
RedHill Biopharma
+972-54-6543-112
adi@redhillbio.com
类别：研发
[1] Opaganib是一种研究用新药，不进行商业销售。
[2] Maines LW、Schrecengost RS、Zhuang Y、Keller SN、Smith RA、Green CL、Smith CD。《Opaganib抗辐射毒性：对国土安全和抗肿瘤放疗的影响》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）。《国际分子科学杂志》。2022年；23(21):13191。https://doi.org/10.3390/ijms232113191。
[3] Li C.等人，《鞘氨醇激酶2的缺失可通过改善代谢健康来促进造血干细胞的扩张》（Loss of Sphingosine Kinase 2 Promotes the Expansion of Hematopoietic Stem Cells by Improving Their Metabolic Fitness）。《Blood》。2022年10月；140(15):1686-1701.
[4] Movantik®（naloxegol）适用于治疗阿片类药物引起的便秘（OIC）。完整处方信息请访问：www.movantik.com
[5] Talicia®（奥美拉唑镁、阿莫西林和利福布丁）适用于治疗成人H. pylori感染。完整处方信息请访问：www.Talicia.com。
[6] Aemcolo®（利福霉素）适用于治疗成人埃希式大肠杆菌非侵入性菌株引起的旅行者腹泻。完整处方信息请访问：www.aemcolo.com。
