新泽西州肯尼沃斯市2019年6月3日 /美通社/ -- 默沙东公司（在美国与加拿大称为“默克”）宣布其 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年疗效及安全性数据，该数据来自Ib期 KEYNOTE-001研究，是KEYNOTE系列的首个研究。在这项研究中，初治患者（n=101）使用帕博利珠单抗作为一线治疗的5年总生存率（OS）为23.2%，经治患者（n=449）使用帕博利珠单抗作为后线治疗的5年OS为15.5%。值得注意的是，在肿瘤细胞中的PD-L1表达TPS（肿瘤表达评分）≥50%的患者中，初治患者（n=27）5年OS为29.6%，经治患者（n=138）5年OS为25.0%。作为帕博利珠单抗在肺癌领域随访时间最长的数据，这些结果（摘要＃LBA9015）在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的官方新闻发布会以及6月2日的壁报讨论环节进行了分享。
“肺癌是癌症死亡的首要原因之一，过去美国晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为5％。”加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心医学副教授 Edward B. Garon 博士介绍，“看到KEYNOTE-001研究证实帕博利珠单抗用于初治患者的5年OS达23.2％，经治患者达15.5％，作为一名医生是深受鼓舞的。”
在中位随访60.6个月后（51.8-77.9个月），KEYNOTE-001 研究显示，帕博利珠单抗单药治疗同时达到了主要和次要终点，包括OS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
事件 （人数/总人数） |
中位总生存（月） 95%置信区间（CI） |
60个月总生存率（%） |
|
初治患者 |
75/101* |
22.3 (17.1-32.3) |
23.2 |
TPS≥50% |
17/27 |
35.4 (20.3-63.5) |
29.6 |
TPS 1%-49% |
43/52 |
19.5 (10.7-26.3) |
15.7 |
经治患者 |
375/449 ** |
10.5 (8.6-13.2) |
15.5 |
TPS≥50% |
104/138 |
15.4 (10.6-18.8) |
25.0 |
TPS 1%-49% |
146/168 |
8.5 (6.0-12.6) |
12.6 |
TPS＜1% |
83/90 |
8.6 (5.5-10.6) |
3.5 |
*由于患者人数较少（n = 12），未呈现PD-L1 TPS <1％组。
**53例患者的PD-L1 TPS未知。
研究者报告的初治患者中的 ORR 为41.6％（95％CI，31.9 - 51.8），在经治患者中为 22.9％（95％CI，19.1 - 27.1）。初治和经治患者的中位 DOR 分别为16.8个月（2.1 + - 55.7 +）和38.9个月（1.0 + - 71.8 +）。
在60例接受帕博利珠单抗治疗两年或两年以上的患者中，初治患者的5年OS为78.6%，经治患者为75.8%。初治和经治患者的ORR分别为86%和91%。在初治患者中，中位DOR为52.0个月（10.2 - 55.7+）；经治患者中，中位DOR尚未达到（12.5 - 71.8+）。
帕博利珠单抗的安全性数据与以往已发布的晚期非小细胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠单抗治疗的患者中所有级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为71%（n=388），3 - 5级TRAEs的发生率为13%（n=69）。17%（n=92）的患者报告了免疫相关不良事件，其中最常见的是甲状腺功能减退症，其次是肺炎、甲亢和皮肤毒性。
“5年生存对于晚期非小细胞肺癌患者而言具有里程碑式的意义，而在我们 KEYNOTE 系列首个研究中看到长期总生存数据，非常鼓舞人心。”默沙东实验室全球临床研究高级副总裁、首席医学官 Roy Baynes 博士表示。
KEYNOTE-189研究中的更多肺癌数据（摘要号＃9013）
KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的总生存期更新分析和至后线治疗发生疾病进展（无进展生存期2，PFS2）的全新数据已在大会中发布。III期KEYNOTE-189研究于6月2日在本次ASCO年会上发布全新和更新数据（摘要号#9013），该研究评估帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗（顺铂或卡铂），对比单用培美曲塞和铂类化疗，用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。研究分析显示，在中位随访18.7个月后（0.2 - 30.9个月），与单用化疗相比，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗降低44%的死亡风险（HR=0.56 [95%CI，0.45-0.70]，中位总生存期22.0个月vs 10.7个月）。研究还显示了对于无进展生存期（PFS）的提高，与单用化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗降低了52%的疾病进展或死亡风险（HR=0.48 [95%CI，0.40-0.58]，中位PFS 9.0个月vs 4.9个月）。单用化疗组中54%患者在后续治疗中接受了免疫治疗，其中包括41%的患者接受了研究中交叉治疗。
同时，在此次ASCO大会上首次公布了对全部研究人群以及不同PD-L1表达亚组的无进展生存期2（PFS2）的分析结果。PFS2是用于评估后线治疗对疾病控制影响的一个临床终点指标。研究结果显示，从随机分组开始，到后线治疗出现客观评估的肿瘤进展或任何原因的死亡，帕博利珠单抗联合化疗对比单用化疗，降低了51%的疾病进展或死亡风险（HR=0.49 [95% CI, 0.40-0.59]，中位PFS2 17.0 个月vs 9.0个月）。在3个不同PD-L1表达亚组中结果是一致的，其中TPS <1%的患者疾病进展或死亡风险减少54%（HR=0.46 [95% CI, 0.33-0.66]）；TPS 1-49%的患者风险降低41%（HR=0.59 [95% CI, 0.41-0.86]）；TPS≥50%的患者风险降低53%（HR=0.47 [95% CI, 0.33-0.69]）。
任何原因导致的3 - 5级不良事件在帕博利珠单抗联合化疗组中发生率为71.9%（n=291），在单用化疗组中为66.8%（n=135）。因无法耐受不良事件导致停药在帕博利珠单抗联合化疗组中发生率为33.6%（n=136），在单用化疗组中为16.3%（n=33）。帕博利珠单抗联合化疗组中，有2例患者死于免疫相关不良事件和输液反应。KEYNOTE-189研究是默沙东公司与培美曲塞的生产商礼来合作开展的。
截至目前，中国国家药品监督管理局批准的帕博利珠单抗的适应症为用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，以及联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
KEYNOTE-001研究设计（摘要＃LBA9015）
KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一项Ib期的多中心、开放标签、多队列研究，评估帕博利珠单抗用于多种晚期癌症，其中包括了550例初治或经治晚期非小细胞肺癌患者。患者以2 mg/kg或10 mg/kg剂量每3周接受一次帕博利珠单抗剂量，或者以10 mg/kg 剂量每2周接受一次帕博利珠单抗，直至毒性不可耐受或疾病进展。主要研究终点是 ORR，次要终点包括 PFS、OS 和 DOR。
KEYNOTE-189研究设计（摘要＃9013）
KEYNOTE-189（ClinicalTrials.gov，NCT02578680）是一项III期、随机、双盲、与安慰剂对照的关键临床研究，纳入616例无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌初治患者，评估帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂（n=410）对比单用培美曲塞和卡铂或顺铂（n=206）。患者按2：1随机分组，帕博利珠单抗联合化疗组的患者（n=410）每3周1次（Q3W）接受帕博利珠单抗200 mg、顺铂或卡铂和培美曲塞，持续4个周期，然后每3周1次（Q3W）接受最长为24个月帕博利珠单抗 200 mg，以及培美曲塞。单用化疗组患者（n=206）每3周1次（Q3W）接受顺铂或卡铂联合培美曲塞，持续4个周期，然后每3周1次（Q3W）接受培美曲塞。患者接受治疗直至毒性不可耐受或疾病进展。研究的共同主要终点为OS和PFS，次要终点包括ORR和DOR。
